Внепеченочные изменения при вирусном гепатите

Внепеченочные изменения при вирусном гепатите

Наиболее подробно внепеченочные осложнения изучены при вирусном гепатите В. Их патология оказывается так или иначе причинно связанной с образованием и отложением в тканях т. н. иммунных комплексов. Клиническими проявлениями таких внепеченочных поражений при гепатите В считают:

1. артриты;

2. узелковые полиартерииты;

3. гломерулонефриты;

4. ревматические полимиалгии;

5. вторичные смешанные криоглобулинемии, и

6. папулезные акродерматиты детей (синдром Джианотти-Крости).

Медикаментозные поражения печени составляют 9,5 % всех побочных лекарственных реакций, однако тяжесть нарушений может быть настолько резко выражена, что приводит в отдельных случаях к развитию острой печеночной недостаточности. Более 1000 различных лекарственных препаратов могут вызывать повреждения печени. Поражению печени могут способствовать назначение лекарств в предельно высоких терапевтических дозах, одновременный прием нескольких препаратов, повторные курсы лечения, длительность терапии. Более высокий риск нарушения функции печени отмечается у лиц пожилого возраста и в раннем детском возрасте в связи с пониженной способностью инактивации медикаментов. Имеют значение алкоголизм, ожирение и недостаточность питания.

Выделяют три механизма медикаментозного поражения печени:

· прямое токсическое действие препарата на клетки печени;

· токсическое действие метаболитов лекарственных средств;

· иммуноаллергические поражения печени.

Прямое токсическое действие препаратов на гепатоциты в настоящее время встречается крайне редко, вследствие ужесточения контроля за побочным действием лекарственных препаратов. В качестве примера лекарственного средства, вызывающего подобные негативные эффекты, можно привести препарат галотан.

Токсическое действие метаболитов лекарственных средств можно представить в следующей последовательности: первая фаза — метаболизм лекарственных препаратов; вторая фаза — биотрансформация лекарственных метаболитов; экскреция продуктов биотрансформации с желчью или мочой.

Первая фаза. Основная система, метаболизирующая лекарства, расположена в микросомальной фракции гепатоцитов — гладкой эндоплазматической сети. К ней относятся монооксигеназы со смешанной функцией, цитохром С — редуктаза, цитохром Р450. Кофактором служит восстановленный НАДФ в цитозоле. Лекарства подвергаются гидроксилированию или окислению, что обеспечивает усиление их поляризации.

Система гемопротеинов Р450, расположенная в эндоплазматической сети гепатоцитов, обеспечивает метаболизм лекарств. При этом образуются токсичные метаболиты. Идентифицированы по меньшей мере 50 изоферментов системы Р450, и нет сомнений, что на самом деле их еще больше. У человека метаболизм лекарств обеспечивают цитохромы, относящиеся к трем семействам: P450-I, P450-II, P450-III .

Увеличение содержания ферментов системы цитохрома Р450 в результате индукции приводит к повышению выработки токсичных метаболитов. Когда два активных препарата конкурируют за один участок связывания на ферменте, метаболизм препарата с меньшей аффинностью замедляется и срок его действия увеличивается. Этанол индуцирует синтез Р450-II-Е1 и тем самым увеличивает токсичность парацетамола. Повреждение клеток печени редко бывает обусловлено самим лекарственным препаратом. Токсичность парацетамола увеличивается и при лечении изониазидом, который также индуцирует синтез Р450-II-Е1. Некроз наиболее выражен в зоне 3, где отмечается самая высокая концентрация ферментов, метаболизирующих лекарства.

Вторая фаза. Механизм действия биотрансформации состоит в конъюгации метаболитов лекарственных препаратов с мелкими эндогенными молекулами. Обеспечивающие ее ферменты неспецифичны для печени, но обнаруживаются в ней в высоких концентрациях.

Продукты биотрансформации лекарств могут выделяться с желчью или с мочой. Способ выделения определяется многими факторами, некоторые из них еще не изучены. Высокополярные вещества, а также метаболиты, ставшие полярными после конъюгации, выделяются с желчью в неизмененном виде.

Иммуноаллергические поражения печени связывают с метаболитом, который может оказаться гаптеном для белков клеток печени и вызвать их иммунное повреждение. При наличии генетического дефекта в печени лекарство превращается в токсический метаболит, ковалентно связывается с клеточным белком (глутатионом), приводя к некрозу гепатоцита, а также стимулирует образование антигена (гаптена) и сенсибилизирует Т-лимфоцит, который запускает иммунную гепатотоксичность. Повторная экспозиция (назначение лекарственного препарата) приводит к усилению иммунной реакции.

В этом процессе могут участвовать ферменты системы Р450. На мембране гепатоцитов имеется несколько изоферментов Р450, индукция которых может привести к образованию специфических антител к иммунному повреждению гепатоцита.

Идиосинкразия к диуретикам и тиениловой кислоте сопровождается появлением аутоантител, взаимодействующих с микросомами печени.

Морфологические изменения при медикаментозном поражении печени могут иметь различную картину в зависимости от патогенетического типа поражения печени и индивидуальных особенностей больного. Выделяют два типа реакции печени на лекарственные препараты: физиологический и патологический.

В этих реакциях, имеющих циклическое течение, правомерно выделять несколько периодов, имеющих отличительные морфологические и клинико-биохимические проявления.

Адаптивные изменения стереотипны как при физиологических, так и при патологических типах реакций. Первоначально применение лекарственных средств сопровождается адаптивной гиперплазией гладкого эндоплазматического ретикулума, помутнением и опалесценцией цитоплазмы (гепатоциты вида «матового стекла»), гиперплазией митохондрии. Изменения ядра (анизокариоз и удвоение ядра) указывают на повышение активности метаболических процессов. Перечисленные изменения расцениваются как признаки функциональной напряженности клеток, как закономерное проявление адаптационной реакции печени на введение препарата, химическое превращение которого происходит в гепатоцитах. При физиологическом типе реакции количественные соотношения отдельных компонентов компенсаторно-приспособительной реакции не выходят за рамки физиологических границ. После отмены препарата структура и функции печени возвращаются к исходному уровню. При патологическом типе реакции печени продолжающееся воздействие лекарственного средства вызывает перенапряжение функций гепатоцита и ведет к их декомпенсации. Перенапряжение биотрансформационной системы печени проявляется, прежде всего, падением активности микросомальных ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных веществ, и появлением морфологических изменений в печени разного характера.

При изменениях по типу стеатоза отмечается накопление липидов в виде мелких или крупных капель в эндоплазматическом ретикулуме (мелко- и крупнокапельный стеатоз соответственно). При продолжающемся приеме препаратов на фоне макровезикулярного стеатоза развиваются некротические изменения. При световой микроскопии в печени видны четко отграниченные некрозы зоны 3, диффузные жировые изменения и легкая воспалительная реакция. Выраженность гибели гепатоцитов в наибольшей степени определяет тяжесть лекарственного поражения. Как правило, развитию некроза предшествует баллонная дистрофия гепатоцитов. При фосфолипидозе цитоплазма становится пенистой, при электронной микроскопии выявляются кристаллические включения. Фиброз развивается при большинстве лекарственных поражений печени, но только при некоторых он является преобладающим признаком. Фиброзная ткань откладывается в пространстве Диссе и нарушает кровоток в синусоидах, вызывая нецирротическую портальную гипертензию и нарушение функций гепатоцитов. Поражение синусоидов может определяться в виде: 1) дилатации (побочное действие контрацептивов), 2) перисинусоидального фиброза (побочное действие азатиоприна, витамина А, цитостатиков), 3) пелиоза (побочное действие контрацептивов, анаболических средств, андрогенов, азатиоприна, хенодезоксихолевой кислоты). Формирование гранулем отражает локальное скопление макрофагов и лимфоцитов в зонах хронического воспаления и может наблюдаться при воздействии как прямых, так и непрямых гепатотоксинов. Характерный пример — развитие гранулематозной реакции в ответ на введение плазмозаменителя поливинилпирролидона, обладающего большой молекулярной массой и накапливающегося в клетках Купфера.

Некоторые медикаменты вызывают изменения о стороны сосудов: пролиферацию интимы, тромбоз печеночных вен вторично по отношению к пролиферации интимы — синдром Бадда-Киари (контрацептивы), окклюзию малых печеночных вен — веноокклюзионную болезнь (цитостатики, азатиоприн).Соотношение силы гепатотоксического эффекта лекарства и компенсаторных возможностей печени определяет не только скорость перехода периода декомпенсации в период формирования исходов, но и структуру самих исходов.

При благоприятных условиях патологический тип реакции на медикаментозное воздействие после отмены препарата не оставляет никаких (или оставляет минимальные — фиброз печени) последствий. При неблагоприятном стечении обстоятельств употребление даже минимальной дозы самого «индифферентного» препарата может привести к печеночной коме или обусловить формирование цирроза печени.



Источник: studbooks.net


Добавить комментарий