Влияние аторвастатина на печень

Влияние аторвастатина на печень

Переезд склада в Европу.
Реализуем препараты от гепатита С в России по закупочной цене - ликвидация склада
Перейти на сайт

Statins and the liver: a point of view from the cardiologist

O.D.Ostroumova

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation.

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation.

The article is devoted to the safety of statins in terms of hepatotoxicity. These recommendations are presented in terms of monitoring liver function in patients receiving statins. The choice of the optimal scheme of statin therapy from the perspective of the efficiency/safety ratio are discussed.

Key words: statin, HMGCoA reductase inhibitor, rosuvastatin, efficacy, safety, adverse effects, hepatotoxicity, pharmacokinetics.

For citation: Ostroumova O.D. Statins and the liver: a point of view from the cardiologist. Consilium Medicum. 2017; 19 (10): 85–88. DOI: 10.26442/2075-1753_19.10.85-88

В настоящее время не вызывает сомнения целесообразность назначения статинов в первичной и вторичной профилактике различных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий1,2. Вопрос о назначении статинов в реальной клинической практике стоит не столько в самом факте назначения препаратов тем больным, которым они показаны (этот факт сомнению не подвергается) сколько в выборе оптимального статина в оптимальной дозе, чтобы максимально соблюсти соотношение польза/риск. Статины различаются по своим свойствам всасывания, биодоступности, связывания с белками плазмы, выведения и растворимости1-3. Ловастатин и симвастатин являются пролекарствами, а другие статины представляют активную лекарственную форму. Всасывание препаратов этой группы варьирует от 20 до 98%. Многие статины в значительной степени подвергаются метаболизму в печени с участием изоферментов цитохрома P450 за исключением правастатина, розувастатина и питавастатина. Эти ферменты в основном экспрессируются в печени и стенке кишечника. Несмотря на то что использование статинов в целом эффективно для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), ответ на лечение, как и частота развития нежелательных явлений, различаются у отдельных пациентов1-3.

В последних европейских рекомендациях по дислипидемиям (2016 г.)1,2 имеется специальный раздел, посвященный безопасности статинов. Говоря о возможных побочных явлениях со стороны печени, имеется в виду активность в плазме крови аланинаминотрасферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), которые практикующие врачи часто используют для оценки функциональных нарушений печени. Эти показатели контролировались во всех клинических исследованиях статинов1,2,4,5. Повышение уровня печеночных трансаминаз наблюдается очень редко, у 0,5–2,0% пациентов, принимающих статины, и носит дозозависимый характер1,2.

Существуют доказательства и устоявшаяся точка зрения о наличии прямой связи между дозой статинов и частотой повышения печеночных трансаминаз: 1% – при низких дозах, 2–3% – при средних и высоких6. Так, по данным метаанализа M.Silva и соавт.7, относительный риск для высоких доз статинов по сравнению с низкими составляет 4,48 (95% доверительный интервал 3,27–6,16; р<0,001).

Обратите внимание, что общим определением значительного повышения уровня печеночных ферментов является превышение верхней границы нормы (ВГН) в 3 раза, сохраняющееся при двух последовательных измерениях, которые обычно проводятся с коротким интервалом времени между ними (от нескольких дней до нескольких недель)1,2. Умеренное повышение АЛТ достоверно не связано с истинной гепатотоксичностью или изменением функции печени. Прогрессирование повреждений с развитием печеночной недостаточности наблюдается исключительно редко8.

Уменьшение уровня трансаминаз обычно наблюдается при снижении дозы препарата. Таким образом, пациенту, у которого наблюдалось повышение уровня трансаминаз, следует провести повторный анализ для подтверждения полученных результатов, после чего за ним следует наблюдать с более частым определением печеночных ферментов до их нормализации1,2,9-11. В случае сохранения повышения уровня трансаминаз более чем в 3 раза выше нормы лечение следует прекратить1,2.

Каковы практические рекомендации? Они четко прописаны в европейских рекомендациях 2016 г.1,2:

  • Перед началом лечения рекомендовано определить уровень АЛТ для выявления тех немногочисленных пациентов, которым лечение статинами противопоказано1,2. Напомним, что статины противопоказаны при заболеваниях печени в активной фазе, так же как при миопатиях, беременности12.
  • АЛТ рекомендуется контролировать через 8–12 нед после начала гиполипидемической терапии или изменения дозы1,2.
  • После этого (когда закончен подбор дозы статина) регулярный контроль АЛТ во время лечения не рекомендуется и должен выполняться только по показаниям1,2.Обратите внимание на последнее положение, оно закреплено в европейских рекомендациях по лечению дислипидемий. Существует мнение, что именно длительное лечение статинами оказывает негативное влияние на печень, что не соответствует действительности. Длительная терапия статинами, как того требуют рекомендации1,2, не сопровождается повышением риска гиперферментемии, поэтому европейские эксперты вообще отменили контроль уровня АЛТ после подбора дозы статинов1,2.

Что делать в случае повышения уровня печеночных ферментов у пациентов, принимающих гиполипидемические препараты?

Если уровень ферментов не превышает 3 ВГН1,2:

продолжать лечение;

повторно проверить уровень ферментов через 4–6 нед. Если уровень ферментов превышает 3 ВГН1,2:

прием статинов следует прекратить или снизить дозу препаратов, повторно проверив уровень ферментов через 4–6 нед;

после возвращения уровня АЛТ к норме следует попробовать с осторожностью вернуться к прежнему режиму лечения.

По мере нормализации активности печеночных ферментов нужно возобновить терапию тем же статином в меньшей дозе или же назначить другой статин начиная с минимальной дозы12. Если и после этих мер (статин в минимальной дозе) сохраняется повышение АЛТ>3 ВПН в двух последовательных измерениях, то некоторые эксперты рекомендуют таким больным принимать статины через день12. Обратите внимание, что это крайняя мера, если никаких других альтернатив нет, и наблюдается это казуистически редко. Рутинное назначение статинов через день является неправильным, их следует назначать в соответствии с инструкцией ежедневно.

Не забывайте также, что, если уровень АЛТ остается повышенным, необходимо проверить другие возможные причины его повышения, такие как употребление алкоголя или неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП)1,2.

Представляет интерес тот факт, что НАЖБП считают новым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений13. Имеется ряд данных, что повышение печеночных ферментов, согласно лабораторным тестам в условиях реальной клинической практики, является независимым предиктором сердечно-сосудистых осложнений и смертности14-16. Установлено и обратное: у пациентов с наличием НАЖБП чаще выявляют субклинические признаки атеросклероза17.

Механизм повышения уровня трансаминаз неясен. Считается, что это происходит в результате изменения липидных компонентов мембраны гепатоцитов, приводящего к повышению ее проницаемости с последующей «утечкой» печеночных ферментов и проникновением в кровь6. Этот эффект присущ не только статинам, но и другим эффективно снижающим липиды препаратам6. Аналогичный эффект может наблюдаться в отношении других печеночных ферментов – щелочной фосфатазы, γ-глютамилтранспептидазы и билирубина. Особенности бессимптомного повышения трансаминаз6:

  • транзиторный характер;
  • развитие в первые 12 нед лечения;
  • отсутствие корреляции биохимических отклонений с гистопатологическими изменениями печени;
  • отсутствие предсказательной ценности в отношении поражения ткани печени.

Учитывая, что побочные эффекты статинов, в том числе риск повышения АЛТ, дозозависимы, «идеальным» статином будет тот, который обеспечивает необходимое снижение липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в минимальных дозах, в этой связи особое внимание привлечено к розувастатину. Эффективность терапии розувастатином в сравнении с другими статинами хорошо изучена в контролируемых клинических исследованиях, таких как COMETS, LUNAR, MERCURY-I, SOLAR, STELLAR, входящих в программу GALAXY. В целом у больных, принимавших розувастатин, по сравнению с пациентами, применявшими другие статины (аторвастатин, симвастатин, флувастатин, правастатин), отмечались значимо более выраженное снижение уровня холестерина (ХС) ЛПНП, достижение целевых показателей ХС ЛПНП у большего процента больных, а также значимо более выраженное снижение уровня общего ХС, триглицеридов, повышение ХС липопротеинов высокой плотности18.

В исследовании STELLAR (Statin therapies for elevated lipid levels compared across doses to rosuvastatin)19 после диетологического вводного 6-недельного периода 2431 пациент с гиперхолестеринемией был рандомизирован на группы розувастатина (10, 20, 40 или 80 мг/сут), аторвастатина (10, 20, 40 или 80 мг/сут), симвастатина (10, 20, 40 или80 мг/сут) и правастатина (10, 20 или 40 мг/сут). Выявлено, что розувастатин в стартовой дозе 10 мг/сут эффективнее снижает уровень ХС ЛПНП (на -46%), чем правастатин в дозе 40 мг/сут, симвастатин в дозе 80 мг/сут, аторвастатин в дозе 20 мг/сут (-43%)19. Следовательно, назначение розувастатина в дозе 10 мг/сут уже обеспечивает требуемое снижение уровня ХС ЛПНП у многих пациентов, и тем самым риск развития побочных эффектов минимален.

Был проведен специальный метаанализ20 по сравнению эффективности и безопасности розувастатина и аторвастатина, в него включено 25 исследований (20 тыс. пациентов), в которых напрямую сравнивались эффекты этих двух статинов. Частота повышения АЛТ>3 ВГН составила 0,012 и 0,025 на пациенто-лет для розувастатина в дозе 10 и 20 мг/сут соответственно, 0,012, 0,022, 0,043 для аторвастатина в дозе 10, 20 и 40 мг/cут соответственно. В таблице представлены данные по частоте подъема уровня печеночных ферментов и развитию побочных эффектов со стороны печени в долгосрочных клинических исследованиях оригинального розувастатина (Крестора)21-26.



Источник: www.az-most.ru


Добавить комментарий