Софосбувир и побочные эффекты

Софосбувир и побочные эффекты


Содержание статьи:

Брутто-формула

C 22 H 29 FN 3 O 9 P

Фармакологическая группа вещества Софосбувир

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Характеристика вещества Софосбувир

Нуклеотидный пангенотипический ингибитор РНК -зависимой РНК -полимеразы NS5B вируса гепатита C.

RxList.com

Молекулярная масса 529,45. Белое или не совсем белое твердое кристаллическое вещество с растворимостью ≥2 мг/мл в интервале pH 2–7,7 при 37 °C, слаборастворимое в воде.

Фармакология

Фармакологическое действие — противовирусное .

Фармакодинамика

Механизм действия.

Софосбувир является пангенотипическим ингибитором РНК -зависимой РНК -полимеразы NS5B вируса гепатита С (ВГС), необходимой для репликации вируса. Софосбувир — нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активного аналога уридинтрифосфата (GS-461203). С помощью NS5B полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК ВГС и действовать как обрыватель цепи. Этот активный метаболит софосбувира (GS-461203) подавлял активность полимеразы генотипов 1b, 2а, 3а и 4а ВГС в концентрациях, вызывавших 50% ингибицию (IC 50), в диапазоне от 0,7 до 2,6 мкмоля. Активный метаболит софосбувира (GS-461203) не ингибирует полимеразы ДНК и РНК человека и полимеразу митохондриальной РНК .

Противовирусная активность

В исследованиях с использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (ЕС 50) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2а, 3а и 4а ВГС составили 0,04; 0,11; 0,05; 0,05 и 0,04 мкмоля соответственно, а значения ЕС 50 софосбувира против химерных репликонов генотипа 1b, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b, 5а или 6а, составили 0,014–0,015 мкмоля. Среднее значение ЕС 50 ±стандартное отклонение (SD) софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило (0,068±0,024) мкмоля для генотипа 1а, (0,11±0,029) мкмоля для генотипа 1b, (0,035±0,018) мкмоля для генотипа 2 и (0,085±0,034) мкмоля для генотипа 3а. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.

Не наблюдалось существенного изменения противовирусной активности софосбувира в присутствии 40% сыворотки человека.

Резистентность

В культуре клеток. Пониженная чувствительность к софосбувиру ассоциировалась с первичной мутацией S282T в NS5B всех исследованных генотипов репликонов ВГС (1b, 2а, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а).

Сайтнаправленный мутагенез подтвердил, что мутация S282T в репликонах 8 генотипов ответственна за снижение в 2–18 раз чувствительности к софосбувиру и уменьшение способности вируса к репликации на 89–99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. Рекомбинантная NS5B полимераза из генотипов 1b, 2а, 3а и 4а, экспрессирующая замену S282T, продемонстрировала пониженную чувствительность к активному метаболиту софосбувира (GS-461203) по сравнению с аналогичными полимеразами дикого типа.

В клинических исследованиях. Из 991 пациента, получавшего софосбувир в рамках клинических исследований, 226 пациентов были отобраны для анализа резистентности вследствие вирусологической неэффективности или досрочного прекращения приема исследуемого ЛС и концентрации РНК ВГС >1000 МЕ /мл. Изменения последовательностей в NS5B по сравнению с исходным показателем оценили у 225 из 226 пациентов, при этом данные глубокого секвенирования (пороговое значение анализа 1%) получены у 221 из этих пациентов. Мутация S282T, ответственная за устойчивость к софосбувиру, не определялась ни у одного из этих пациентов ни методом глубокого секвенирования, ни популяционного секвенирования. Мутация S282T в NS5B была выявлена у единственного пациента, получавшего монотерапию софосбувиром. Мутация S282T возвратилась к дикому типу в течение следующих 8 нед и через 12 нед после прекращения терапии не определялась методом глубокого секвенирования.

Две мутации NS5B, L159F и V321A, были определены в образцах нескольких пациентов с генотипом 3 ВГС в период рецидива после прекращения терапии в рамках клинических исследований. Изменений в фенотипической чувствительности к софосбувиру или рибавирину в изолятах пациентов с такими мутациями не обнаружено. Кроме того, мутации S282R и L320F определялись методом глубокого секвенирования во время лечения у пациента с частичным ответом на терапию перед трансплантацией. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Влияние исходных полиморфизмов ВГС на эффективность лечения. При анализе влияния исходных полиморфизмов на исход терапии не наблюдалась статистически значимая связь между наличием любого исходного варианта NS5B ВГС (мутация S282T) и эффективностью лечения.

Перекрестная резистентность. Репликоны ВГС, экспрессирующие мутацию S282T, отвечающую за устойчивость к софосбувиру, были полностью чувствительны к другим классам ЛС для лечения гепатита С. Софосбувир сохранял активность в отношении вирусов с мутациями L159F и L320F в гене полимеразы NS5B, связанными с устойчивостью к другим нуклеозидным ингибиторам. Софосбувир полностью сохранял свою активность в отношении мутаций, связанных с резистентностью к другим противовирусным ЛС прямого действия с различными механизмами действия, таким как ненуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B, ингибиторы NS3 протеазы и ингибиторы NS5A.

Эффективность софосбувира оценивалась в пяти исследованиях с участием 1568 пациентов в возрасте от 19 до 77 лет с хроническим гепатитом С (ХГС), вызванным вирусами генотипов от 1 до 6.
Дети. Не установлена эффективность и безопасность применения софосбувира у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют.

Фармакокинетика

Софосбувир — нуклеотидное вещество, которое активируется, подвергаясь интенсивному метаболизму. Активный метаболит, образующийся в гепатоцитах, не обнаруживается в плазме крови. Основной (>90%) метаболит, GS-331007, неактивен.

Всасывание. После приема внутрь софосбувир быстро всасывался, а его С mах в плазме крови достигалась через 0,5–2 ч вне зависимости от величины принятой дозы. С mах неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови достигалась через 2–4 ч после приема софосбувира. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с генотипами 1–6 ВГС, значения AUC 0–24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) в равновесном состоянии были равны 1010 и 7200 нг·ч/мл соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами AUC 0–24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХГС была на 57% выше и на 39% ниже соответственно.

Прием софосбувира в однократной дозе со стандартизированной пищей с высоким содержанием жиров замедлял скорость всасывания софосбувира. Полнота всасывания софосбувира увеличивалась примерно в 1,8 раза, при этом наблюдалось незначительное влияние на С max . Прием пищи с высоким содержанием жиров не влиял на экспозицию неактивного метаболита (GS-331007).

Распределение. Софосбувир не является субстратом печеночных транспортеров, включая переносящий органические анионы транспортный полипептид (ОАТР ) 1В1 или 1В3. Подвергаясь активной секреции почечными канальцами, неактивный метаболит (GS-331007) не является ни субстратом, ни ингибитором почечных транспортеров, включая переносчики органических анионов (OAT ) 1 или 3 или органических катионов (ОСТ ) 2, белков множественной лекарственной резистентности (MRP2 ), P-gp, белка резистентности рака молочной железы (BCRP ) или белка-переносчика MATE1 .

Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo ), и связывание не зависит от его концентрации в диапазоне 1–20 мкг/мл. Неактивный метаболит (GS-331007) в минимальной степени связывается с белками плазмы крови человека. После однократного приема 400 мг 14 С-софосбувира здоровыми добровольцами, соотношение радиоактивности 14 С в крови/плазме составляет приблизительно 0,7.

Метаболизм. Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата (GS-461203). Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз молекулы катепсином A или карбоксилэстеразой 1 и расщепление фосфорамидата нуклеотидсвязывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1 ) с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного (>90%) метаболита, который не может быть полностью рефосфорилирован и не обладает активностью против ВГC in vitro . Софосубвир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ни субстратами, ни ингибиторами UGT1A1 или изоферментов цитохрома CYP3A4 , CYP1А2 , CYP2B6 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2D6 .

После однократного перорального приема 400 мг 14 С-софосбувира системная экспозиция софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составила примерно 4 и >90% соответственно от системной экспозиции материала, связанного с ЛС (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с коррекцией на молекулярную массу).

Выведение. После однократного перорального приема 400 мг 14 С-софосбувира среднее общее выведение радиоактивной дозы составило более 92%, при этом приблизительно 80, 14 и 2,5% выводилось почками, кишечником и легкими соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла неактивный метаболит (GS-331007) (78%), тогда как 3,5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007) с преимущественной активной секрецией. Средний T 1/2 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0,4 и 27 ч соответственно.

Установлено, что при приеме натощак софосбувира в дозах от 200 до 400 мг AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) практически пропорциональны дозе.

Особые группы пациентов

Дети. Параметры фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у детей не установлены.

Пожилые пациенты. У пациентов с ХГС показано, что в возрастном диапазоне от 19 до 75 лет возраст не оказывал клинически значимое влияние на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). В рамках клинических исследований частота ответа у пациентов в возрасте от 65 лет и старше и у молодых пациентов были схожими.

Пол и раса. Не установлено клинически значимых различий в параметрах фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита в зависимости от пола и расы пациентов.

Почечная недостаточность. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин), не инфицированными ВГС, при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени AUC 0–inf софосбувира была выше соответственно на 61, 107 и 171%, a AUC 0–inf неактивного метаболита (GS-331007) — на 55, 88 и 451% соответственно. У пациентов с ХПН по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC 0–inf софосбувира была на 28% выше, если софосбувир принимали за 1 ч до сеанса гемодиализа, и на 60% выше, если софосбувир принимали через 1 ч после сеанса гемодиализа. AUC 0–inf неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН было невозможно достоверно определить. Однако данные показывают как минимум 10-кратное и 20-кратное увеличение экспозиции неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН при приеме софосбувира за 1 ч до сеанса гемодиализа или через 1 ч после сеанса гемодиализа соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Основной неактивный метаболит (GS-331007) может быть эффективно удален с помощью гемодиализа (клиренс составляет около 53%). После 4-часового сеанса гемодиализа выводится примерно 18% принятой дозы. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени не требуется изменение дозы препарата. Безопасность применения софосбувира не оценивали у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности и терминальной стадией почечной недостаточности (см. «Противопоказания»).

Печеночная недостаточность. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC 0–24 софосбувира была на 126 и 143% выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени, a AUC 0–24 неактивного метаболита (GS-331007) — на 18 и 9% соответственно. Популяционный анализ фармакокинетических данных у пациентов с ХГС показал, что цирроз не оказывал клинически значимое влияние на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени не рекомендуется изменять дозу софосбувира.

Взаимосвязь фармакокинетики/фармакодинамики. Было показано, что эффективность лечения в виде быстрого вирусологического ответа коррелирует с величиной экспозиции софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). Тем не менее, ни один из этих параметров не является основным суррогатным маркером для оценки эффективности (СВ012 ) при применении терапевтической дозы 400 мг.

RxList.com

Фармакодинамика

Электрофизиология сердца. Воздействие софосбувира в дозе 400 и 1200 мг (в 3 раза выше рекомендованной) на интервал QTc оценивалось в рандомизированном плацебо-контролируемом и с активным контролем (моксифлоксацин 400 мг) 4-этапном перекрестном клиническом испытании с применением однократных доз у 59 здоровых субъектов. В дозе, превышающей максимально рекомендуемую в 3 раза, софосбувир не оказывал клинически значимое влияние на увеличение интервала QTc.

Фармакокинетика

Абсорбция. Фармакокинетические свойства софосбувира и его постоянно циркулирующего метаболита (GS-331007) оценивались у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с ХГС. После перорального применения софосбувира C max достигалась приблизительно в течение 0,5–2 ч независимо от величины дозы. C max GS-331007 наблюдалась в интервале 2–4 ч после применения. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с генотипами 1–6 ВГС, получавших одновременно рибавирин (совместно с пэгинтерфероном или без него), средние геометрические значения в стадии равновесия AUC 0–24 составили 969 (N=838) и 6790 нг·ч/мл для софосбувира и GS-331007 (N=1695) соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами, получавшими софосбувир в виде монотерапии (N=272), у пациентов, инфицированных ВГС, AUC 0–24 софосбувира была выше на 60%, а AUC 0–24 GS-331007 — ниже на 39% соответственно. Значения AUC софосбувира и GS-331007 примерно пропорциональны дозе в интервале доз 200–1200 мг.

Влияние пищи. Применение однократной дозы софосбувира одновременно с приемом пищи с высоким содержанием жиров не оказывало значительное влияние на C max и AUC 0–inf софосбувира. Экспозиция GS-331007 не зависела от приема пищи с высоким содержанием жиров. Таким образом софосбувир можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. Приблизительно 61–65% софосбувира связывается с белками плазмы человека, и это связывание не зависит от концентрации в диапазоне 1–20 мкг/мл. Связывание GS-331007 с белками плазмы человека было минимальным. После однократного применения 400 мг 14 C-софосбувира у здоровых добровольцев соотношение плазма-кровь для 14 C-софосбувира с радиоактивной меткой составило приблизительно 0,7.

Метаболизм. Софосбувир экстенсивно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного трифосфатного нуклеозидного аналога GS-461203. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз карбоксильной группы эфирного фрагмента, катализируемый человеческим катепсином А или карбоксилэстеразой, и расщепление фосфорамидата нуклеотидсвязывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1 ) с последующим фосфорилированием по пути биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS-331007, который не может быть эффективно рефосфорилирован и в условиях in vitro не обладает активностью в отношении ВГС.

После однократного применения 400 мг 14 С-софосбувира системная экспозиция (скорректированное по величине молекулярной массы софосбувира и всех его метаболитов значение AUC ) софосбувира и GS-331007 составила приблизительно 4 и >90% радиоактивности всех метаболитов и неизмененного софосбувира.

Элиминация. После однократного применения 400 мг 14 С-софосбувира среднее восстановление дозы составило >92%, в т.ч. в моче, кале и выдыхаемом воздухе приблизительно 80, 14 и 2,5% соответственно. Основная часть дозы, обнаруживаемая в моче, представляла собой GS-331007 (78%), в то время как неизмененный софосбувир составлял 3,5%. Эти данные свидетельствуют о том, что почечный клиренс является основным путем выведения для GS-331007. Средний терминальный T 1/2 софосбувира и GS-331007 составил 0,4 и 27 ч соответственно.

Особые группы пациентов

Раса. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у субъектов, инфицированных ВГС, принадлежность к определенной расе не оказывала значимое клиническое влияние на экспозицию софосбувира и GS-331007.

Пол. Не обнаружено клинически значимых различий в фармакокинетике софосбувира и GS-331007 у мужчин и женщин.

Дети. Фармакокинетика софосбувира у детей не установлена.

Пожилые пациенты. По данным популяционного фармакокинетического анализа, среди субъектов в возрасте 19–75 лет, инфицированных ВГС, не обнаружено клинически значимых различий в экспозиции софосбувира и GS-331007.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика софосбувира изучалась у субъектов, не инфицированных ВГС, с легкой (СКФ 50–80 мл/мин/1,73 м 2), AUC 0–inf софосбувира у субъектов со слабой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью была на 61, 107 и 171% больше, а AUC 0–inf GS-331007 — на 55, 88 и 451% больше соответственно. У субъектов с терминальной стадией почечной недостаточности, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, AUC 0–inf софосбувира и GS-331007 была на 28 и 1280% выше при приеме за 1 ч до гемодиализа и на 60 и 2070% выше при приеме через 1 ч после гемодиализа соответственно. Сеанс гемодиализа длительностью 4 ч удалял приблизительно 18% принятой дозы. У пациентов со слабой или умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Безопасность софосбувира у пациентов с тяжелой или терминальной стадией почечной недостаточности не установлена, и рекомендации по дозированию для этих групп пациентов отсутствуют.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика софосбувира изучалась после 7 дней применения в дозе 400 мг у ВГС-инфицированных субъектов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (классы B и C по Чайлд-Пью). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, AUC 0–24 софосбувира была на 126 и 143% выше при печеночной недостаточности умеренной и тяжелой степени соответственно, в то время как для GS-331007 этот показатель был на 18 и 9% выше соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у ВГС-инфицированных субъектов, цирроз не оказывал клинически значимое влияние на экспозицию софосбувира и GS-331007. У пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью коррекция дозы софосбувира не рекомендуется.

Применение вещества Софосбувир

Лечение хронического гепатита С у взрослых пациентов в комбинации с другими ЛС .

Противопоказания

Повышенная чувствительность к софосбувиру, беременность, детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена), почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина Hypericum perforatum ), карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин).

Ограничения к применению

Пациенты с генотипом 1, 4, 5 и 6 ВГС, ранее получавшие противовирусную терапию, особенно в случаях, когда имели место один и более факторов, исторически связанных с низкой частотой ответов на лечение интерфероном (распространенный фиброз/цирроз печени, исходно высокая концентрация вируса, негроидная раса, наличие не-СС-аллели генотипа IL28B); пациенты, одновременно принимающие другие противовирусные ЛС для лечения гепатита С (например телапревир или боцепревир); пациенты, получающие комбинацию софосбувира и даклатасвира на фоне сопутствующей терапии амиодароном.

Применение при беременности и кормлении грудью

Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира во время беременности. Необходимо избегать применения софосбувира во время беременности.

Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность софосбувира. Применение максимальных доз у крыс и кроликов не выявило влияние на внутриутробное развитие плода. Тем не менее, нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у животных и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.

Применение софосбувира в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином. Если одновременно с софосбувиром применяется рибавирин, применимы противопоказания к применению рибавирина во время беременности (см. инструкцию по применению рибавирина). В случаях, когда софосбувир применяется в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином, необходимо предпринять все необходимые меры для предупреждения беременности у пациенток и партнерш пациентов. У всех экспериментальных животных при применении рибавирина были отмечены выраженные тератогенные и/или эмбриогенные эффекты (см. «Меры предосторожности»). Женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина (см. инструкцию по применению рибавирина).

Неизвестно, проникают ли софосбувир и его метаболиты в грудное молоко человека, хотя в доклинических исследованиях установлена экскреция метаболитов с грудным молоком.

Поскольку риск для плода/новорожденного нельзя исключить, софосбувир не следует применять в период грудного вскармливания.

Влияние на репродуктивную функцию. Данные о влиянии софосбувира на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В исследованиях на животных не установлено неблагоприятное влияние на репродуктивную функцию.

Побочные действия вещества Софосбувир

Обзор профиля безопасности

Наиболее частые нежелательные лекарственные реакции (HЛP), которые были зарегистрированы в ходе клинических исследований, соответствовали известному профилю безопасности рибавирина и пэгинтерферона альфа без повышения частоты или тяжести ожидаемых НЛР.

Из-за развития НЛР лечение прекратили 1,4% пациентов, получавших плацебо, 0,5% пациентов, получавших софосбувир + рибавирин в течение 12 нед , 0% пациентов, получавших софосбувир + рибавирин в течение 16 нед , 11,1% пациентов, получавших пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 нед , и 2,4% пациентов, получавших софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 нед .

Софосбувир изучали в основном в комбинации с рибавирином в сочетании или без пэгинтерферона альфа. На фоне этой комбинированной терапии не идентифицированы НЛР, специфичные для софосбувира. Наиболее частыми НЛР, отмеченными у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин, или софосбувир, рибавирин и пэгинтерферон альфа, были повышенная утомляемость, головная боль, тошнота и бессонница.

Ниже перечислены НЛР, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с рибавирином или софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. НЛР сгруппированы по классам систем и органов и частоте возникновения. Частота нежелательных реакций определялась в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,

Софосбувир + рибавирин: часто — назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы

Софосбувир + рибавирин: очень часто — снижение концентрации Hb; часто — анемия.

Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — анемия, нейтропения, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов.

Со стороны обмена веществ и питания

Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — снижение аппетита; часто — снижение массы тела.

Нарушения психики

Софосбувир + рибавирин: очень часто — бессонница; часто — депрессия.

Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — бессонница; часто — депрессия, тревожность, возбуждение.

Со стороны нервной системы

Софосбувир + рибавирин: очень часто — головная боль, часто — нарушение внимания.

Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — головокружение, головная боль; часто — мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания.

Со стороны органа зрения

Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: часто — неясное зрение.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Софосбувир + рибавирин: часто — одышка, одышка при физической нагрузке, кашель.

Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — одышка, кашель; часто — одышка при физической нагрузке.

Со стороны ЖКТ

Софосбувир + рибавирин: очень часто — тошнота; часто — дискомфорт в животе, запор, диспепсия.

Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — диарея, тошнота, рвота; часто — запор, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Софосбувир + рибавирин: очень часто — повышение концентрации билирубина в крови.

Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — повышение концентрации билирубина в крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Софосбувир + рибавирин: часто — алопеция, сухость кожи, зуд.

Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — сыпь, зуд; часто — алопеция, сухость кожи.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Софосбувир + рибавирин: часто — артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия.

Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — артралгия, миалгия; часто — боль в спине, мышечные спазмы.

Системные нарушения и осложнения в месте введения

Софосбувир + рибавирин: очень часто — утомляемость, раздражительность; часто — лихорадка, астения.

Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — озноб, утомляемость, гриппоподобное состояние, раздражительность, боль, лихорадка; часто — боль в груди, астения.

Особые группы пациентов

Сочетанная инфекция ВИЧ /ВГС. Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ /ВГС был аналогичен таковому у пациентов, инфицированных только ВГС, получавших софосбувир и рибавирин в ходе клинических исследований.

Пациенты, ожидающие трансплантации печени. Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с ХГС, ожидающих трансплантации печени, был схожим с таковым у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин в ходе клинических исследований.

Описание отдельных НЛР
Отмечались случаи развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении комбинации софосбувира и даклатасвира в сочетании с амиодароном и/или другими ЛС , замедляющими ЧСС (см. «Взаимодействие» и «Меры предосторожности»).

RxList.com

Следующие серьезные побочные реакции описаны в других разделах данного описания:

Тяжелая симптоматическая брадикардия при совместном применении с амиодароном и другими противовирусными средствами для лечения ВГС прямого действия (см. «Меры предосторожности»).

Результаты клинических испытаний

Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.

При совместном применении софосбувира с рибавирином или комбинацией пэгинтерферон альфа + рибавирин следует обращаться к соответствующим инструкциям по применению этих ЛС за описанием побочных реакций, связанных с их применением.

Профиль безопасности софосбувира основан на совокупности данных клинического испытания 3-й фазы (как контролируемого, так и неконтролируемого), включавшего:

650 участников, получавших софосбувир + рибавирин в комбинированной терапии в течение 12 нед ;

250 участников, получавших софосбувир + рибавирин в комбинированной терапии в течение 24 нед ;

327 участников, получавших софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в комбинированной терапии в течение 12 нед ;

243 участника, получавшие пэгинтерферон + рибавирин в течение 24 нед ;

71 участник, получавший плацебо в течение 12 нед .

Доля участников, вынужденных прекратить лечение из-за побочных действий, составила 4% в группе плацебо, 1% в группе получавших софосбувир + рибавирин в течение 12 нед ,

Ниже представлены побочные реакции, наблюдавшиеся по крайней мере у 15% участников 3-й фазы клинических испытаний, описанных выше. Последовательное перечисление приведено для облегчения восприятия, прямое сравнение результатов испытаний не производилось из-за различий в их дизайне.

При использовании комбинации софосбувир + рибавирин чаще всего (≥20%) отмечались такие побочные реакции, как повышенная утомляемость и головная боль; при использовании комбинации софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин — повышенная утомляемость, головная боль, тошнота, бессонница и анемия.

Побочные реакции (все степени тяжести вне зависимости от причинной связи), отмечавшиеся у ≥15% участников с ВГС в любой из исследуемых групп (частота случаев приведена в процентах в следующем порядке: плацебо (12 нед , N=71), софосбувир + рибавирин 1 (12 нед , N=650), софосбувир + рибавирин 1 (24 нед , N=250), пэгинтерферон альфа + рибавирин 2 (24 нед , N=243) и софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин 1 (12 нед , N=327)

Повышенная утомляемость: 24, 38, 30, 55 и 59%.

Головная боль: 20, 24, 30, 44 и 36%.

Тошнота: 18, 22, 13, 29 и 34%.

Бессонница: 4, 15, 16, 29 и 25%.

Зуд: 8, 11, 27, 17 и 17%.

Анемия: 0, 10, 6, 12 и 21%.

Астения: 3, 6, 21, 3 и 5%.

Сыпь: 8, 8, 9, 18 и 18%.

Снижение аппетита: 10, 6, 6, 18 и 18%.

Озноб: 1, 2, 2, 18 и 17%.

Гриппоподобный синдром: 3, 3, 6, 18 и 16%.

Лихорадка: 0, 4, 4, 14 и 18%.

Диарея: 6, 9, 12, 17 и 12%.

Нейтропения: 0,

Миалгия: 0, 6, 9, 16 и 14%.

Раздражительность: 1, 10, 10, 16 и 13%.

≥ 75 кг).

В группах с применением софосбувира большинство побочных реакций, перечисленных выше, за исключением анемии и нейтропении, были 1-й степени тяжести.

Побочные реакции, отмечавшиеся в клинических испытаниях с частотой

Следующие побочные реакции возникали у

Гематологические эффекты. Панцитопения (в особенности у пациентов, получающих совместно пэгинтерферон альфа).

Психические нарушения. тяжелая депрессия (в особенности у пациентов с предшествующей историей психического заболевания), включая суицидальное мышление и суицид.

Отклонения лабораторных показателей. Изменения отдельных гематологических показателей приведены ниже. Последовательное перечисление приведено для облегчения восприятия, прямое сравнение результатов испытаний не производилось из-за различий в их дизайне. Частота случаев приведена в процентах в следующем порядке: плацебо (12 нед , N=71), софосбувир + рибавирин 1 (12 нед , N=647), софосбувир + рибавирин 1 (24 нед , N=250), пэгинтерферон альфа + рибавирин 2 (24 нед , N=242) и софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин 1 (12 нед , N=327).

Hb

Нейтрофилы 0,5–

Тромбоциты 25–

1 Пациенты получали дозу рибавирина, скорректированную на массу тела (1000 мг/сут при массе тела ≥ 75 кг).

2 Пациенты получали 800 мг/сут рибавирина независимо от массы тела.

Повышение концентрации билирубина

Повышение концентрации общего билирубина >2,5×ВГН не наблюдалось ни у одного участника в группе, получавшей софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 нед , и наблюдалось у 1, 3 и 3% участников в группах, получавших пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 нед , софосбувир + рибавирин в течение 12 нед и софосбувир + рибавирин в течение 24 нед соответственно. Уровень билирубина достигал максимума в течение первых 1–2 нед лечения и впоследствии снижался и возвращался к исходному значению к 4-й неделе после прекращения лечения. Повышение концентрации билирубина не было связано с увеличением уровня трансаминаз.

Повышение концентрации креатинкиназы

Уровень креатинкиназы оценивали в клинических испытаниях FISSION и NEUTRINO . Отдельные случаи асимптоматического повышения уровня креатинкиназы 10×ВГН наблюдались менее чем у 1; 1 и 2% участников в группах, получавших пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 нед , софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 нед и софосбувир + рибавирин в течение 12 нед соответственно.

Повышение уровня липазы

Отдельные случаи асимптоматического повышения уровня липазы >3×ВГН наблюдались менее чем у 1; 2; 2 и 2% участников в группах, получавших софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 нед , софосбувир + рибавирин в течение 12 нед , софосбувир + рибавирин в течение 24 нед и пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 нед соответственно.

Пациенты с коинфекцией ВГС и ВИЧ -1

Софосбувир применялся в комбинации с рибавирином у 223 пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ -1. Профиль безопасности софосбувира у коинфицированных пациентов был схожим с наблюдавшимся у пациентов, инфицированных только ВГС. У 30 из 32 (94%) пациентов, получавших атазанавир в качестве компонента антиретровирусной терапии, наблюдалось повышение концентрации общего билирубина (степени тяжести 3 или 4). Ни у одного из этих пациентов не было сопутствующего увеличения уровня трансаминаз. Среди пациентов, не получавших атазанавир, повышение концентрации общего билирубина до 3-й или 4-й степени тяжести наблюдалось у 2 (1,5%) человек, что было схожим с частотой данного побочного действия, наблюдавшейся в 3-й фазе клинического испытания комбинации софосбувир + рибавирин у пациентов, инфицированных только ВГС.

Постмаркетинговые наблюдения

В период после разрешения софосбувира к медицинскому применению были идентифицированы следующие побочные реакции. Поскольку эти данные получены на добровольной основе у популяции неустановленного размера, не всегда представляется возможным реально оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией ЛС .

Сердечные расстройства. У пациентов, принимавших амиодарон, которые начинали лечение софосбувиром в комбинации с другими противовирусными средствами для лечения ВГС прямого действия, отмечались случаи тяжелой симптоматической брадикардии (см. «Меры предосторожности» и «Взаимодействие»).

Взаимодействие

Софосбувир является субстратом переносчика P-gp и BCRP , тогда как его неактивный метаболит (GS-331007) — не является. ЛС — мощные индукторы P-gp в кишечнике (например рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин и фенитоин) — могут понижать плазменную концентрацию софосбувира, приводя к снижению терапевтической эффективности, поэтому не следует их применять одновременно с софосбувиром (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности»). Совместное применение софосбувира с ЛС , являющимися ингибиторами P-gp и/или BCRP , может повышать концентрацию софосбувира в плазме без одновременного увеличения концентрации неактивного метаболита (GS-331007). Таким образом, софосбувир можно применять одновременно с ингибиторами P-gp и/или BCRP .

Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ингибиторами P-gp и BCRP , поэтому не предполагается повышение экспозиции ЛС , которые являются субстратами этих переносчиков.

Внутриклеточная активация метаболизма софосбувира опосредуется гидролазой с низкой аффинностью и высокой активностью, а также путями нуклеотидного фосфорилирования, на которые совместное применение других ЛС практически не влияет.

Другие взаимодействия

Ниже приведена информация о лекарственном взаимодействии софосбувира с сопутствующими ЛС (случаи, когда 90% ДИ отношения скорректированных среднегеометрических значений, рассчитанных по методу наименьших квадратов (geometric least squares mean, GLSM ), для параметров AUC , C max и C min был не изменен, увеличен или уменьшен по сравнению с заранее установленными границами эквивалентности). Cписок включенных сопутствующих ЛС неполный.

Оценивалось среднее соотношение (90% ДИ) параметров фармакокинетики сопутствующего ЛС , применяемого с/без софосбувира, и среднее соотношение параметров фармакокинетики софосбувира и GS-331007 с/ без одновременно применяемого ЛС . Отсутствие эффекта — 1.

Все исследования взаимодействия проводились у здоровых добровольцев.

Модафинил (аналептик) : взаимодействие не изучалось. Предполагается уменьшение концентрации софосбувира и GS-331007. Возможно снижение терапевтической эффективности софосбувира. Такое совместное применение не рекомендуется.

Амиодарон (антиаритмическое средство) : взаимодействие не изучалось. Применение амиодарона допустимо только при отсутствии альтернативных методов лечения. При применении амиодарона в сочетании с комбинацией софосбувира и даклатасвира рекомендуется особенно тщательный контроль (см. «Побочные действия» и «Меры предосторожности»).

Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин (противосудорожные средства) : взаимодействие не изучалось. Предполагается уменьшение концентрации софосбувира и GS-331007. Возможно снижение терапевтической эффективности софосбувира при совместном применении с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом или окскарбазепином. Софасбувир не должен применяться в сочетании с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом или окскарбазепином — мощными индукторами P-gp в кишечнике.

Рифабутин, рифампицин, рифапентин (ансамицины) : взаимодействие не изучалось. Предполагается уменьшение концентрации софосбувира и GS-331007. Возможно снижение терапевтической эффективности софосбувира при совместном применении с рифабутином или рифапентином. Такое совместное применение не рекомендуется. Не следует применять софасбувир совместно с рифампицином — мощным индуктором P-gp в кишечнике.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): взаимодействие не изучалось. Предполагается уменьшение концентрации софосбувира и GS-331007. Не следует применять софосбувир одновременно с ЛС , содержащими зверобой продырявленный — мощный индуктор P-gp в кишечнике.

Боцепревир, телапревир (ингибиторы протеазы ВГС) : взаимодействие не изучалось. Предполагается увеличение концентрации софосбувира при совместном применении с телапревиром. Не предполагается изменение концентрации софосбувира при совместном применении с боцепревиром и изменение концентрации GS-31007 при совместном применениии с телапревиром или боцепревиром. Данные о лекарственном взаимодействии софосбувира с боцепревиром или телапревиром отсутствуют.

Метадон (наркотический анальгетик) , поддерживающая терапия от 30 до 130 мг/сут (граница эквивалентности 70–143%). При совместном применении софосбувира с метадоном коррекция дозы софосбувира или метадона не требуется.

R-метадон. Нет изменений C max — 0,99 (0,85; 1,16), AUC — 1,01 (0,85; 1,21), C min — 0,94 (0,77; 1,14).

S-метадон. Нет изменений C max — 0,95 (0,79; 1,13), AUC — 0,95 (0,77; 1,17), C min — 0,95 (0,74; 1,22).

Софосбувир (сравнение на основе исторического контроля). Уменьшение C max — 0,95 (0,68; 1,33), увеличение AUC — 1,3 (1; 1,69), C min — нет данных.

GS-331007 (сравнение на основе исторического контроля). Уменьшение C max — 0,73 (0,65; 0,83), нет изменений AUC — 1,04 (0,89; 1,22), C min — нет данных.

Иммунодепрессанты (граница биоэквивалентности 80–125%)

Циклоспорин , однократная доза 600 мг. При совместном применении софосбувира с циклоспорином коррекция дозы софосбувира или циклоспорина не требуется.

Циклоспорин. Нет изменений C max — 1,06 (0,94; 1,18), AUC — 0,98 (0,85; 1,14), C min — нет данных.

Софосбувир. Увеличение C max — 2,54 (1,87; 3,45), увеличение AUC — 4,53 (3,26; 6,3), C min — нет данных.

GS-331007. Уменьшение C max — 0,6 (0,53; 0,69), нет изменений AUC — 1,04 (0,9; 1,2), C min — нет данных.

Такролимус , однократная доза 5 мг. При совместном применении софосбувира с такролимусом коррекция дозы софосбувира или такролимуса не требуется.

Такролимус. Уменьшение C max — 0,73 (0,59; 0,9), нет изменений AUC — 1,09 (0,84; 1,4), C min — нет данных.

Софосбувир. Уменьшение C max — 0,97 (0,65; 1,43), увеличение AUC — 1,13 (0,81; 1,57), C min — нет данных.

GS-331007. Нет изменений C max — 0,97 (0,83; 1,14), нет изменений AUC — 1 (0,87; 1,13), C min — нет данных.

Противовирусные ЛС для лечения ВИЧ — ингибиторы обратной транскриптазы (граница эквивалентности 70–143%)

Эфавиренз , 600 мг 1 раз в сутки (в виде препарата Атрипла). При совместном применении софосбувира с эфавирензом коррекция дозы софосбувира или эфавиренза не требуется.

Эфавиренз. Нет изменений C max — 0,95 (0,85; 1,06), AUC — 0,96 (0,91; 1,03), C min — 0,96 (0,93; 0,98).

Эмтрицитабин , 200 мг 1 раз в сутки. При совместном применении софосбувира с эмтрицитабином коррекция дозы софосбувира или эмтрицитабина не требуется.

Эмтрицитабин. Нет изменений C max — 0,97 (0,88; 1,07), AUC — 0,99 (0,94; 1,05), C min — 1,04 (0,98; 1,11).

Софосбувир. Уменьшение C max — 0,81 (0,6; 1,1), нет изменений AUC — 0,94 (0,76; 1,16), C min — нет данных.

GS-331007. Уменьшение C max — 0,77 (0,7; 0,84), нет изменений AUC — 0,84 (0,76; 0,92), C min — нет данных.

Тенофовир , 300 мг 1 раз в сутки. При совместном применении софосбувира с тенофовиром коррекция дозы софосбувира или тенофовира не требуется.

Тенофовир. Увеличение C max — 1,25 (1,08; 1,45), нет изменений AUC — 0,98 (0,91; 1,05), C min — 0,99 (0,91; 1,07).

Софосбувир. Уменьшение C max — 0,81 (0,6; 1,1), нет изменений AUC — 0,94 (0,76; 1,16), C min — нет данных.

GS-331007. Уменьшение C max — 0,77 (0,7; 0,84), нет изменений AUC — 0,84 (0,76; 0,92), C min — нет данных.

Рилпивирин , 25 мг 1 раз в сутки. При совместном применении софосбувира с рилпивирином коррекция дозы софосбувира или рилпивирина не требуется.

Рилпивирин. Нет изменений C max — 1,05 (0,97; 1,15), AUC — 1,06 (1,02; 1,09), C min — 0,99 (0,94; 1,04).

Софосбувир. Увеличение C max — 1,21 (0,9; 1,62), нет изменений AUC — 1,09 (0,94; 1,27), C min — нет данных.

GS-331007. Нет изменений C max — 1,06 (0,99; 1,14), AUC — 1,01 (0,97; 1,04); C min — нет данных.

Противовирусные ЛС для лечения ВИЧ — ингибиторы протеазы ВИЧ (граница эквивалентности 70–143%)

Дарунавир , усиленный ритонавиром, 800/100 мг 1 раз в сутки. При совместном применении софосбувира с дарунавиром коррекция дозы софосбувира или дарунавира (усиленного ритонавиром) не требуется.

Дарунавир. Нет изменений C max — 0,97 (0,94; 1,01), AUC — 0,97 (0,94; 1), C min — 0,86 (0,78; 0,96).

Софосбувир. Увеличение C max — 1,45 (1,1; 1,92), AUC — 1,24 (1,12; 1,59); C min — нет данных.

GS-331007. Нет изменений C max — 0,97 (0,9; 1,05), AUC — 1,24 (1,18; 1,3); C min — нет данных.

Противовирусные ЛС для лечения ВИЧ — ингибиторы интегразы (граница эквивалентности 70–143%)

Ралтегравир , 400 мг 1 раз в сутки. При совместном применении софосбувира с ралтегравиром коррекция дозы софосбувира или ралтегравира не требуется.

Ралтегравир. Уменьшение C max — 0,57 (0,44; 0,75), AUC — 0,73 (0,59; 0,91), C min — 0,86 (0,78; 0,96).

Софосбувир. Нет изменений C max — 0,87 (0,71; 1,08), AUC — 0,95 (0,82; 1,09); C min — нет данных.

GS-331007. Нет изменений C max — 1,09 (0,99; 1,2), AUC — 1,03 (0,97; 1,08); C min — нет данных.

Пероральные контрацептивы

Норгестимат/этинилэстрадиол. При совместном применении софосбувира с норгестиматом/этинилэстрадиолом коррекция дозы софосбувира или норгестимата/этинилэстрадиола не требуется.

RxList.com

Потенциально значимые лекарственные взаимодействия

Софосбувир является субстратом P-gp и BCRP , в то время как его основной метаболит — CS331007 — нет. ЛС , являющиеся индукторами P-gp в кишечнике (например рифампицин или зверобой продырявленный), могут уменьшать концентрацию софосбувира в плазме крови, приводя к снижению его терапевтического эффекта, поэтому сопутствующее применение таких ЛС с софосбувиром не рекомендуется (см. «Меры предосторожности»).

Ниже суммирована информация о возможных лекарственных взаимодействиях софосбувира, приведенный перечень ЛС неполный (см. «Меры предосторожности»).

Амиодарон (противоаритмическое ЛС ) . Влияние на концентрацию амиодарона и софосбувира неизвестно. Совместное применение амиодарона с софосбувиром в комбинации с другими противовирусными средствами прямого действия может привести к тяжелой симптоматической брадикардии. Механизм этого действия неизвестен. Совместное применение амиодарона с софосбувиром в комбинации с другими противовирусными средствами прямого действия не рекомендуется, если такое совместное применение необходимо, рекомендуется мониторинг сердечной деятельности (см. «Меры предосторожности» и «Побочные действия»).

Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин (противосудорожные ЛС ) . Концентрация софосбувира и CS331007 в плазме крови уменьшается. Предполагается, что совместное применение софосбувира с карбамазепином, финитоином, фенобарбиталом или окскарбазепином приведет к снижению терапевтического эффекта софосбувира. Совместное применение не рекомендуется.

Рифабутин, рифампицин, рифапентин (противомикобактериальные ЛС ) . Концентрация софосбувира и CS331007 в плазме крови уменьшается. Предполагается, что совместное применение софосбувира с рифабутином или рифапентином приведет к снижению терапевтического эффекта софосбувира. Совместное применение не рекомендуется. Не рекомендуется совместное применение софосбувира с рифампицином, индуктором P-gp в кишечнике (см. «Меры предосторожности»).

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum ) (ЛС растительного происхождения) . Концентрация софосбувира и CS331007 в плазме крови уменьшается. Не рекомендуется совместное применение софосбувира и зверобоя продырявленного — индуктора P-gp в кишечнике.

Типранавир/ритонавир (ингибиторы протеазы ВИЧ ) . Концентрация софосбувира и CS331007 в плазме крови уменьшается. Предполагается, что совместное применение софосбувира с типранавиром/ритонавиром приведет к снижению терапевтического эффекта софосбувира. Совместное применение не рекомендуется.

ЛС , не имеющие клинически значимые взаимодействия с софосбувиром

В дополнение к ЛС , перечисленным выше, в клинических испытаниях оценивались взаимодействия софосбувира со следующими ЛС , коррекция дозы которых не требуется: циклоспорин, дарунавир/ритонавир, эфавиренз, метадон, пероральные контрацептивы, ралтегравир, рилпивирин, такролимус и тенофовира дизопроксила фумарат.

Передозировка

Наибольшей, документально зафиксированной, дозой софосбувира была однократная, сверхтерапевтическая доза 1200 мг, применяемая у 59 здоровых добровольцев. На фоне приема этой дозы не было отмечено неожиданных HЛP, все выявленные НЛР были схожи по своей частоте и тяжести с таковыми у пациентов группы плацебо и группы софосбувира (400 мг).

Специфический антидот для софосбувира отсутствует. В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать для своевременного выявления признаков токсичности.

Лечение: включает общие поддерживающие мероприятия, в т.ч. мониторинг показателей жизненно важных функций и клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно удалить (клиренс 53%) основной неактивный метаболит (GS-331007) из крови. Сеанс гемодиализа длительностью 4 ч удалял 18% принятой дозы софосбувира.

Пути введения

Внутрь.

Меры предосторожности вещества Софосбувир

Общие. Софосбувир не рекомендуется применять в виде монотерапии, он должен назначаться в комбинации с другими ЛС для лечения ХГС. При прекращении приема других ЛС , назначенных в комбинации с софосбувиром, он также должен быть отменен. Перед началом применения софосбувира следует внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению для совместно назначаемых ЛС .

Брадикардия и блокада сердца. Сообщалось о случаях развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении комбинации софосбувира и даклатасвира в сочетании с амиодароном и/или другими ЛС , замедляющими ЧСС . Механизм развития данной реакции не установлен.

В клинических исследованиях комбинации софосбувира и противовирусных препаратов прямого действия сопутствующее применение амиодарона было ограниченным. Побочные реакции, возникающие на фоне применения такой сочетанной терапии, потенциально угрожают жизни, поэтому применение амиодарона вместе с комбинацией софосбувира и даклатасвира допустимо лишь при непереносимости или наличии противопоказаний к альтернативной антиаритмической терапии.

В тех случаях, когда сопутствующее применение амиодарона необходимо, рекомендуется пристальное наблюдение за пациентами в начале лечения комбинацией софосбувира и даклатасвира. Пациентов с высоким риском развития брадиаритмии следует непрерывно мониторировать в течение 48 ч в условиях соответствующим образом оснащенной клиники.

При необходимости начать комбинированную терапию софосбувиром и даклатасвиром у пациентов, принимавших ранее амиодарон, соответствующее наблюдение необходимо осуществлять за теми, кто прекратил прием амиодарона в последние несколько месяцев, т.к. амиодарон имеет длительный T 1/2 .

Все пациенты, принимающие комбинацию софосбувира и даклатасвира вместе с амиодароном, должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца и необходимости немедленного обращения за медицинской помощью в случае появления таких симптомов.

Пациенты с ХГС генотипов 1, 4, 5 и 6, ранее получавшие лечение. Не проводилось клинических исследований софосбувира у пациентов с ХГС генотипов 1, 4, 5 и 6, ранее получавших терапию. Поэтому не установлена оптимальная длительность лечения у этой популяции пациентов.

Тактика лечения этих пациентов требует обсуждения, возможно, в отношении продления терапии свыше 12 и до 24 нед , особенно для тех подгрупп пациентов, у которых имеются один или более факторов, исторически связанных с более низкой частотой ответа на лечение интерферонами (например выраженный фиброз/цирроз, высокий исходный уровень вирусной нагрузки, негроидная раса, наличие не-СС-аллели гена IL28B).

Лечение пациентов с ХГС генотипа 5 или 6. Объем данных клинических исследований в поддержку применения софосбувира у пациентов с ХГС генотипа 5 или 6 очень ограничен.

Лечение пациентов с ХГС генотипов 1, 4, 5 и 6 без интерферона. Режимы терапии софосбувиром без интерферона пациентов с ХГС генотипов 1, 4, 5 или 6 не изучались. Оптимальный режим и длительность терапии не установлены. Такие режимы следует применять только у пациентов, которые не переносят или не подходят для терапии интерфероном и срочно нуждаются в лечении.

Совместное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия для лечения гепатита С. Софосбувир следует применять совместно с другими противовирусными препаратами прямого действия только в том случае, когда польза от такой комбинации перевешивает риски согласно имеющимся данным. Отсутствуют данные в поддержку совместного применения софосбувира и телапревира или боцепревира. Такая комбинация ЛС не рекомендуется.

Беременность и одновременное применение рибавирина. В случаях, когда софосбувир применяется в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином, женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина.

Одновременное применение с индукторами P-gp. ЛС , которые являются мощными индукторами P-gp в кишечнике (например рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum ), карбамазепин и фенитоин), могут существенно снижать концентрацию софосбувира в плазме крови, что, в свою очередь, понижает терапевтическую эффективность софосбувира. Такие ЛС не должны применяться в сочетании с софосбувиром.

Почечная недостаточность. Безопасность применения софосбувира не изучали у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина Пациенты с коинфекцией ВГС/ВГВ. Данные по применению софосбувира у пациентов с коинфекцией ВГС/ВГВ отсутствуют.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Софосбувир оказывает умеренное влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. Пациентов необходимо проинформировать о том, что во время применения софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином возможно нарушение внимания, развитие утомляемости, головокружения и снижение четкости зрения. В случае появления указанных симптомов пациентам следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление транспортными средствами и использование механизмов.

RxLixt.com

Тяжелая симптоматическая брадикардия при совместном применении с амиодароном и другими противовирусными средствами прямого действия для лечения ВГС

В постмаркетинговых наблюдениях отмечались случаи симптоматической брадикардии и случаи, требующие применение водителя ритма, при совместном применении амиодарона и софосбувира в комбинации с ингибитором NS5A или симепревиром. Отмечен фатальный случай остановки сердца у пациента, получавшего терапию ледипасвир + софосбувир. Брадикардия возникала обычно в течение нескольких часов или дней, однако наблюдались случаи развития брадикардии в течение до 2 нед после начала лечения ВГС. К группе повышенного риска развития брадикардии при совместном применении амиодарона могут относиться пациенты, принимающие также бета-адреноблокаторы, или пациенты с сопутствующими сердечными заболеваниями и/или болезнью печени на поздней стадии. Брадикардия обычно разрешалась после прекращения лечения ВГС. Механизм этого эффекта неизвестен.

Не рекомендуется совместное применение амиодарона с софосбувиром в комбинации с другими противовирусными ЛС прямого действия. Пациентам, принимающим амиодарон, которые не имеют альтернативных вариантов лечения и будут совместно применять софосбувир с другими противовирусными средствами прямого действия, следует:

Сообщать о возможном риске развития тяжелой симптоматической брадикардии;

Проводить мониторинг сердечной деятельности в стационарных условиях в первые 48 ч совместного применения, после этого ежедневно контролировать ЧСС в амбулаторных условиях или методом самоконтроля в течение по крайней мере первых 2 нед лечения.

Пациентам, получающим софосбувир в комбинации с другими противовирусными ЛС прямого действия, которые вынуждены начинать лечение амиодраном из-за отсутствия альтернативных вариантов лечения, необходимо проводить аналогичный вышеописанному мониторинг сердечной деятельности.

Так как амиодарон имеет длительный T 1/2 , пациентам, которые прекратили прием амиодарона непосредственно перед началом лечения софосбувиром в комбинации с противовирусным ЛС прямого действия, необходимо также проводить аналогичный вышеописанному мониторинг сердечной деятельности.

Пациенты, у которых развиваются признаки или симптомы брадикардии, должны пройти немедленное медицинское обследование.

Симптомы могут включать предобморочное или обморочное состояние, головокружение или легкую головную боль, недомогание, слабость, чрезмерную усталость, сбивчивое дыхание, боль в груди, смятение или проблемы с памятью (см. «Побочные действия» и «Взаимодействие»).

Риск снижения терапевтического эффекта, связанный с сопутствующим применением индукторов P-gp

ЛС , являющиеся индукторами P-gp в кишечнике (например рифампицин, зверобой продырявленный), могут значительно уменьшить концентрацию софосбувира в плазме крови и привести к снижению его терапевтического эффекта. Сопутствующее применение рифампицина и зверобоя продырявленного с софосбувиром не рекомендуется (см. «Взаимодействие»).

Риск, связанный с комбинированной терапией

Поскольку софосбувир применяется для лечения инфекции ВГС в составе комбинированной терапии с другими противовирусными ЛС , необходимо принимать во внимание информацию из инструкций по применению этих ЛС , используемых в комбинации с софосбувиром. Меры предосторожности, относящиеся к этим ЛС , также должны приниматься во внимание при их использовании в комбинации с софосбувиром.

Применение софосбувира в комбинации с другими ЛС , содержащими софосбувир, не рекомендуется.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность софосбувира у детей младше 18 лет не установлены.

Пожилые пациенты. Софосбувир применялся у 90 пациентов в возрасте 65 лет и старше. Скорость ответа, наблюдаемая у пациентов старше 65 лет и пациентов более младшего возраста, была аналогичной во всех исследуемых группах. Не требуется коррекция дозы софосбувира у пациентов пожилого возраста.

Почечная недостаточность. Не требуется коррекция дозы софосбувира у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью. Безопасность и эффективность софосбувира у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина

Печеночная недостаточность. Не требуется коррекция дозы софосбувира у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (классы A, B и C по шкале Чайлд-Пью). У пациентов с декомпенсированным циррозом печени безопасность и эффективность применения софосбувира не установлены. При декомпенсированной печеночной недостаточности следует использовать информацию по противопоказаниям для пэгинтерферона альфа.

Пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой, ожидающие трансплантации печени. Открытое клиническое испытание по изучению безопасности и эффективности софосбувира и рибавирина перед трансплантацией печени для предотвращения посттрансплантационной реинфекции ВГС у ВГС-инфицированных пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой показало, что профиль безопасности софосбувира и рибавирина был сопоставим с наблюдавшимся у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин на 3-й стадии клинических испытаний.

Пациенты после трансплантации печени. Безопасность и эффективность софосбувира у таких пациентов не установлена.

Пациенты с генотипами 5 или 6 ВГС. Доступные данные у субъектов с генотипами 5 или 6 ВГС недостаточны для рекомендаций по дозировке.

СОФОСБУВИР — пангенотипный ингибитор РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С, которая является важной для репликации вируса. Софосбувир — нуклеотидная депо-форма, которая после участия во внутриклеточном обмене веществ формирует фармакологически активный уридинаналоговый трифосфат (GS-461203), который можно ввести в РНК вируса гепатита С полимеразой NS5B, и действует как агент, обрывающий цепь. В биохимическом анализе GS-461203 ингибировал полимеразную активность рекомбинантов NS5B у вируса гепатита С генотипов 1b, 2a, 3a и 4a со значениями 50% ингибирующей концентрации (IC 50) в пределах 0,7—2,6 мкмоль. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК- и РНК-полимеразы человека, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.
Противовирусное действие. В анализах репликации вируса гепатита С (HCV) величины эффективной концентрации (EC 50) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a составляли 0,04; 0,11; 0,05; 0,05 и 0,04 мкмоль соответственно, а величины EC 50 софосбувира против гибридных репликонов 1b, кодирующих NS5B генотипа 2b, 5a или 6a, составляли от 0,014 до 0,015 мкмоль. Средняя ± SD EC 50 софосбувира против гибридных репликонов, кодирующих последовательности NS5B из клинических штаммов, составляла 0,068±0,024 мкмоль для генотипа 1a (n=67), 0,11±0,029 мкмоль — для генотипа 1b (n=29), 0,035±0,018 мкмоль — для генотипа 2 (n=15) и 0,085±0,034 мкмоль — для генотипа 3a (n=106). В этих анализах противовирусное действие софосбувира in vitro против менее распространенных генотипов 4, 5 и 6 было похоже на наблюдаемое по генотипам 1, 2 и 3.
Фармакокинетика. Софосбувир — нуклеотидная депо-форма, интенсивно участвующая в обмене веществ. Активный метаболит формируется в гепатоцитах и не определяется в плазме крови. Основной (>90%) метаболит GS-331007 является неактивным. Он формируется секвентными и параллельными путями, ведущими к образованию активного метаболита.
Абсорбция. Фармакокинетические свойства софосбувира и основного циркулирующего метаболита GS-331007 оценивали у здоровых взрослых пациентов и пациентов с хроническим гепатитом С. После приема софосбувир быстро абсорбировался, а наивысшая концентрация в плазме крови выявлена через ≈0,5-2 ч после приема препарата независимо от его дозы. Наивысшая концентрация GS-331007 в плазме крови определена через 2-4 ч после приема дозы. На основе фармакокинетического анализа популяции у пациентов с генотипами 1-6 инфекции HCV (n=986) стационарная AUC 0-24 софосбувира и GS-331007 составляла 1010 и 7200 нг.ч/мл соответственно. У здоровых пациентов (n=284) софосбувира и GS-331007 AUC 0-24 были на 57% выше и на 39% ниже соответственно, чем у инфицированных HCV пациентов.
Влияние пищи. Согласно условиям диеты, прием софосбувира в одной дозе с обычной, с высоким содержанием жиров, пищей замедлил скорость всасывания софосбувира. Объем всасывания софосбувира был увеличен примерно в 1,8 раза с незначительным влиянием на С max . Действие GS-331007 не изменилось при приеме пищи с высоким содержанием жиров.
Распределение. Софосбувир не является субстратом для транспортеров всасывания лекарственных средств, которые действуют на печень, полипептидов, которые транспортируют органические анионы (OATP) 1B1 или 1B3, и транспортеров органических катионов (OCT) 1. Относительно активной трубчатой секреции, GS-331007 не является субстратом для почечных транспортеров, транспортеров органических анионов (OAT) 1 или 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP или MATE1 включительно. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами транспортеров лекарственных средств P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2, и MATE1.
Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы крови (данные ex vivo ), и эта связь не зависит от концентрации препарата вне диапазона 1-20 мкг/мл. Связь GS-331007 с белками плазмы крови человека была минимальной. После одной дозы [ 14 C]-софосбувира 400 мг у здоровых пациентов отношение радиоактивности 14 C крови к плазме составляло примерно 0,7.
Метаболизм. Софосбувир активно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога, трифосфата GS-461203. К пути метаболической активации принадлежит последовательный гидролиз части эфира карбоновой кислоты, которая катализируется катепсином A (CatA) человека или карбоксилэстеразы 1 (CES1), и отщепление фосфорамидата протеином, который связывает трехвалентный гистиннуклеотид 1 (HINT1), что сопровождается фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида.
Выведение из организма. После одной пероральной дозы 400 мг [ 14 C] софосбувира среднее выведение дозы составляло более 92%, состоявшее примерно из 80; 14 и 2,5%, выводимых с мочой, калом и выдыхаемым воздухом. Основная доля дозы софосбувира выводилась с мочой в виде GS-331007 (78%), тогда как 3,5% — в виде софосбувира. Эта информация указывает на то, что выделение почками — основной путь выведения GS-331007 и большая его часть активно выделяется. В среднем Т ½ софосбувира и GS-331007 длился 0,4 и 27 ч соответственно.
Линейность/нелинейность. Линейность дозы софосбувира и его основного метаболита, GS-331007, оценена у здоровых пациентов, придерживающихся диеты. Значение AUC софосбувира и GS-331007 почти пропорциональны дозам при приеме по 200-400 мг.
Возраст, пол и раса. Никаких клинически значимых фармакокинетических различий в соответствии с полом или расой не выявлено для софосбувира и GS 331 007.
Фармакокинетику софосбувира и GS-331007 у детей не исследовали.
Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных HCV, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (19-75 лет) возраст не имел клинического влияния на эффективность софосбувира и GS-331007. В клинических исследованиях участвовали 65 пациентов в возрасте от 65 лет. Скорость реагирования, наблюдаемая у лиц в возрасте старше 65 лет, была такая же, как и у более молодых пациентов.
Нарушение функции почек. Гемодиализ может эффективно вывести (53% коэффициент очистки) главный циркулирующий метаболит GS-331007. Во время 4-часовой процедуры гемодиализа выводится около 18% принятой дозы. Для пациентов с легким и средним нарушением функции почек не требуется коррекции дозы. Безопасность софосбувира не оценивали для пациентов с тяжелым нарушением функции почек или ХПН.
Печеночная недостаточность. Для пациентов с легким, средним и тяжелым нарушением функции печени не рекомендуется корригировать дозу (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

ПОКАЗАНИЯ:

Софосбувир применяют в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита C (CHC) у взрослых (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Конкретное действие на генотип HCV см. в разделах ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Применение софосбувира следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с CHC.
Взрослые. Рекомендуемая доза — 400 мг в форме таблетки, которую принимают перорально 1 раз в сутки во время приема пищи.
Софосбувир следует применять в комбинации с другими лекарственными средствами. Не рекомендуется проводить монотерапию софосбувира. См. инструкцию по применению лекарственных средств, применяемых в комбинации с софосбувиром. Рекомендуемые для сочетанного применения лекарственные средства и продолжительность комплексной терапии софосбувиром приведены в табл. 1.
Таблица 1
Рекомендуемые для сочетанного применения лекарственные средства и продолжительность комплексной терапии препаратом софосбувира

Группа пациентов* Терапия Продолжительность лечения
Пациенты с генотипом 1, 4, 5 или 6 CHC софосбувир + рибавирин +
пегинтерферон альфа-2
12 нед а,b
софосбувир + рибавирин
Только для пациентов, для которых пегинтерферон альфа-2 является неприемлемым или у которых имеется непереносимость к нему
24 нед
Пациенты с генотипом 2 CHC софосбувир + рибавирин 12 нед b
Пациенты с генотипом 3 CHC софосбувир + рибавирин + пегинтерферон альфа-2 12 нед b
софосбувир + рибавирин 24 нед
Пациенты с CHC, ожидающие трансплантацию печени софосбувир + рибавирин До трансплантации печени c

*В том числе пациенты с коинфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
a Для пациентов с генотипом 1 инфекции HCV, проходивших лечение, нет данных относительно комбинации софосбувира, рибавирина и пегинтерферона альфа-2.
b Следует рассмотреть целесообразность увеличения продолжительности лечения с 12 до 24 нед. Это особенно касается подгрупп пациентов с одним и более факторов, исторически связанных с меньшей скоростью реагирования на лечение на основе интерферона (например выраженный фиброз/цирроз, высокие исходные концентрации вируса, негроидная раса, IL28B, кроме генотипа CC, предварительное нереагирование на терапию интерфероном альфа-2 и рибавирином).
c См. раздел «Пациенты, ожидающие трансплантацию печени» ниже.
Дозу рибавирина в комбинации с софосбувиром определяют в зависимости от массы тела пациента (Информацию относительно сочетанного применения с другими антивирусными препаратами прямого действия против HCV см. в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Коррекция дозы. Не рекомендуется снижать дозу софосбувира.
При применении софосбувира в комбинации с интерфероном альфа-2 и появлении у пациента серьезных побочных реакций, связанных с применением этого средства, дозу пегинтерферона альфа-2 следует снизить или прекратить его применение. Дополнительную информацию о том, как снизить дозу и/или прекратить применение пегинтерферона альфа-2, см. в инструкции по медицинскому применению пегинтерферона альфа-2.
В случае появления у пациента серьезных побочных реакций, потенциально связанных с рибавирином, дозу рибавирина требуется изменить или прекратить его применение (при необходимости), пока побочная реакция не пройдет или ее серьезность не уменьшится. В табл. 2 приведены рекомендации по коррекции дозы и отмене на основе концентрации гемоглобина и состояния сердечно-сосудистой системы пациента.
Таблица 2
Рекомендации по коррекции дозы рибавирина в случае сочетанного применения с софосбувиром

После отмены рибавирина из-за отклонения лабораторных показателей от нормы или клинических проявлений заболевания можно возобновить применение рибавирина с дозы 600 мг/сут и позже повысить ее до 800 мг/сут. Однако не рекомендуется повышать предварительно назначенную дозу рибавирина (с 1000 до 1200 мг/сут).
Прекращение приема дозы. В случае отмены других лекарственных средств в сочетании с софосбувира, применение софосбувира также следует прекратить.
Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозы для лиц пожилого возраста не требуется.
Нарушение функции почек. Для пациентов с легким и средним нарушением функции почек не требуется коррекции дозы софосбувира. Безопасность и соответствующее дозирование софосбувира не установлены для пациентов с ОПН (рассчитанная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) Печеночная недостаточность. Коррекции дозы софосбувира не требуется для пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и высокой степени (класс A, B или C по классификации Чайлд — Пью — Туркота (CPT)). Безопасность и эффективность софосбувира для пациентов с декомпенсированным циррозом печени не установлены.
Длительность применения софосбувира для пациентов, ожидающих трансплантации печени, должна регулироваться оценкой потенциальной эффективности и рисков для отдельного больного.
Способ применения. Таблетка, покрытая оболочкой, предназначенная для перорального применения. Пациентам следует объяснить, что следует проглотить целую таблетку. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, нельзя жевать или измельчать из-за горького привкуса активного вещества. Таблетку следует принимать во время еды.
Пациентам необходимо сообщить, что если в течение 2 ч после приема возникнет рвота, следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникнет более чем через 2 ч после приема таблетки, принимать дополнительную дозу не требуется. Эти рекомендации основываются на кинетике поглощения софосбувира и GS-331007, что указывает на то, что большая часть дозы поглощается в течение 2 ч после приема.
Пациентам следует сообщить о том, что если они пропустят дозу и после этого пройдет 18 ч, необходимо немедленно принять пропущенную таблетку, а потом принять таблетку в обычное время. Если прошло более 18 ч, следует принять следующую дозу в обычное время, не удваивая ее.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

Повышенная чувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

Побочные реакции перечислены в табл. 3 ниже по классам систем органов и частоте. Классификация частоты: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до Таблица 3
Побочные реакции, связанные с приемом софосбувира в комбинации с рибавирином или интерфероном альфа-2 и рибавирином

A SOF — софосбувир; b RBV — рибавирин; c PEG — пегинтерферон альфа-2.
Коинфекция HIV/HCV. Результаты исследования безопасности препаратов софосбувир и рибавирин у пациентов с коинфекцией HCV/HIV аналогичны полученным в ходе исследований для пациентов с моноинфекцией HCV, проходивших лечение софосбувиром и рибавирином.
Пациенты, ожидающие трансплантацию печени. Результаты исследования безопасности препаратов софосбувир и рибавирин для пациентов с инфекцией HCV, ожидающих трансплантацию печени, аналогичны полученным в ходе исследований для пациентов, проходивших лечение софосбувиром и рибавирином.
Сердечные нарушения. Симптоматическая брадикардия (при сочетанном применении с амиодароном и другим антивирусным препаратом прямого действия против HCV).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Софосбувир не рекомендуется применять в качестве монотерапии и следует назначать в комбинации с другими лекарственными средствами для терапии при инфекции вирусом гепатита С. В случае прерывания применения лекарственных средств в сочетании с софосбувира прием софосбувира следует также прекратить (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Прежде чем начать лечение софосбувира, следует ознакомиться с перечнем лекарственных средств, которые можно назначать сочетанно с этим препаратом.
Пациенты с генотипами 1, 4, 5 и 6 инфекции HCV, которые уже прошли лечение. Действие софосбувира у пациентов с генотипами 1, 4, 5 и 6 инфекции HCV, прошедшие лечение, не изучали. Поэтому оптимальную продолжительность терапии этой популяции не установлено.
Следует внимательно относиться к лечению таких пациентов и, если возможно, продлить применение софосбувира, интерферона альфа-2 и рибавирина от 12 до 24 нед. Это особенно касается подгрупп пациентов, у которых имеется один и более фактор, связанный с меньшей скоростью реагирования на лечение на основе интерферона (выраженный фиброз/цирроз, высокие исходные концентрации вируса, негроидная раса, IL28B, кроме генотипа CC).
Пациенты с генотипами 5 или 6 инфекции HCV, прошедшие лечение. Данные по применению софосбувира у пациентов с генотипами 5 и 6 инфекции HCV, прошедших лечение, очень ограничены.
Пациенты с генотипами 1, 4, 5 и 6 инфекции HCV, получавшие терапию без интерферона. Режимы безинтерферонной терапии пациентов с генотипами 1, 4, 5 и 6 инфекции HCV с применением софосбувира не изучены. Оптимальный режим и длительность лечения не установлены. Такие режимы следует использовать только для пациентов, имеющих непереносимость или которым не подходит терапия интерфероном в случае необходимости лечения.
Сочетанное применение с другими антивирусными препаратами прямого действия против HCV. Софосбувир следует применять в сочетании с другими антивирусными лекарственными средствами прямого действия, только если на основе доступных данных считается, что их эффективность превышает риски. Данных в поддержку сочетанного применения софосбувира и телапревира или боцепревира нет. Сочетанное применение не рекомендуется (также см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Симптоматическая брадикардия при сочетанном применении с амиодароном и другими антивирусными препаратами прямого действия против HCV. При сочетанном применении амиодарона и софосбувира в сочетании с даклатасвиром и симепревиром у больных отмечены пострегистрационные случаи симптоматической брадикардии и случаи, требующие применения кардиостимулятора. Сообщается о летальном исходе в результате остановки сердца у пациента, которому вводили амиодарон в сочетании с препаратами, содержащими софосбувир (ледипасвир/софосбувир). Обычно брадикардия продолжалась от нескольких часов до нескольких дней, но также наблюдались случаи, когда она не исчезала до 2 нед после начала лечения HCV. Пациенты, которые, помимо прочего, применяют блокаторы β-адренорецепторов, или лица со значительными сопутствующими сердечными заболеваниями и/или прогрессирующим заболеванием печени подвержены повышенному риску развития симптоматической брадикардии при сочетанном применении с амиодароном. Брадикардия обычно исчезает после прекращения лечения HCV. Механизм этого эффекта неизвестен.
Сочетанное применение амиодарона и софосбувира в комбинации с другими антивирусными препаратами прямого действия против HCV не рекомендуется. Для пациентов, применяющих амиодарон, у которых нет других альтернативных жизненно необходимых вариантов лечения и которые будут применять софосбувира в комбинации с другими антивирусными препаратами прямого действия, целесообразно:
— проконсультироваться у врача относительно риска возникновения симптоматической брадикардии;
— обеспечить кардиомониторинг в условиях стационара в течение первых 48 ч сочетанного применения препаратов, после чего следует организовать ежедневный обязательный амбулаторный контроль или самоконтроль ЧСС по крайней мере в первые 2 нед лечения.
Пациентам, применяющим софосбувир в комбинации с другими антивирусными препаратами прямого действия и которым необходимо начать терапию амиодароном из-за отсутствия альтернативных видов лечения, также следует обеспечить кардиомониторинг вышеприведенным способом.
Поскольку амиодарон имеет длительный Т ½ , пациентам, прекратившим принимать амиодарон непосредственно перед началом применения софосбувира в комбинации с другими антивирусными препаратами прямого действия, также следует обеспечить кардиомониторинг вышеприведенным способом.
Пациентам, у которых развиваются признаки или симптомы брадикардии, следует немедленно обратиться к врачу. Симптомы могут иметь такой характер: предобморочное состояние, обморок, головокружение, ощущение тревоги, слабость, чрезмерная утомляемость, затрудненное дыхание, боль в груди, спутанность сознания или проблемы с памятью.
Применение с потенциальными индукторами P-гликопротеина. Лекарственные средства, которые являются сильными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин и фенитоин), могут значительно снизить концентрацию софосбувира в плазме крови, что повлечет снижение терапевтического эффекта софосбувира. Такие лекарственные средства не следует применять с софосбувира (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Нарушение функции почек. Безопасность софосбувира для пациентов с ОПН (рСКФ Коинфекция HCV/HBV (вирус гепатита B). Данных о применении софосбувира у пациентов с коинфекцией HCV/HBV нет.
Дети. С офосбувир не рекомендуется применять у детей (в возрасте до 18 лет), поскольку для этой группы безопасность и эффективность не установлены.
Женщины репродуктивного возраста/средства контрацепции для мужчин и женщин. В случае применения софосбувира в комбинации с рибавирином или интерфероном альфа-2/рибавирином следует обращать особое внимание на предотвращение беременности у пациентов женского пола и партнеров женского пола у пациентов мужского пола. Женщины репродуктивного возраста или их партнеры мужского пола должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения, а также в период после лечения, как рекомендовано в инструкции по медицинскому применению рибавирина. Дополнительную информацию см. в инструкции по медицинскому применению рибавирина.
Применение в период беременности и кормления грудью. Данных о применении софосбувира у беременных нет или они ограничены (менее 300 случаев беременности).
В качестве меры пресечения рекомендовано избегать применения софосбувира в пеирод беременности.
Однако если вместе с софосбувиром применяют рибавирин, следует соблюдать противопоказания по применению рибавирина в период беременности (также см. инструкцию по применению рибавирина).
Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли софосбувир и его метаболиты с грудным молоком человека. Нельзя исключать риск для новорожденных/младенцев. Таким образом, софосбувира не следует применять у кормящих грудью.
Репродуктивная функция. Данные о влиянии софосбувира на организм человека недостаточны. Исследования на животных не указывают на вредное воздействие на репродуктивную функцию.
Дети. Безопасность и эффективность софосбувира для детей (в возрасте Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Софосбувир оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Пациентам следует сообщить о том, что во время лечения софосбувиром в комбинации с интерфероном альфа-2 и рибавирином зарегистрированы случаи усталости и нарушения внимания, головокружения и нечеткости зрения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Софосбувир — депо-форма нуклеотида. После применения софосбувир быстро всасывается и подлежит интенсивному первоочередному метаболизму в печени и желудке.
Софосбувир — субстрат для P-гликопротеина транспортера препарата и протеина резистентности рака молочной железы (BCRP), а GS-331007 не является субстратом. Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин и фенитоин), могут снизить концентрацию софосбувира в плазме крови, что повлечет снижение терапевтического эффекта софосбувира, и поэтому их не стоит принимать с софосбувира. Сочетанное применение софосбувира с препаратами, являющимися ингибиторами Р-гликопротеина и/или BCRP, может вызвать повышение концентрации софосбувира в плазме крови без повышения концентрации GS-331007 в плазме крови, поэтому софосбувира можно применять с ингибиторами Р-гликопротеина и/или BCRP. Софосбувир и GS- 331007 не являются ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP, поэтому усиления эффекта препаратов, являющихся субстратами для этих транспортеров, не предвидится.
Другие виды взаимодействий. Относительно взаимодействия софосбувира с возможными сопутствующими препаратами информация кратко изложена в табл. 4 ниже (где 90% коэффициент интервала доверия (CI) среднего геометрического, рассчитанного методом наименьших квадратов (GLSM) был в пределах «↔», повысился «», или снизился «↓» в заданных пределах эквивалентности). Эта таблица не является всеобъемлющей.
Таблица 4
Взаимодействие между софосбувиром и другими лекарственными средствами

Лекарственное средство согласно терапевтическому назначению Влияние на препарат. Среднее соотношение (90% ДИ) для AUC, C max , C min a, b Рекомендации для применения с софосбувиром
Аналептики
Модафинил Взаимодействие не изучено.
Ожидается:
↓ Софосбувир
↓ GS-331007
Ожидается, что при одновременном применении софосбувира с модафинилом концентрация софосбувира снизится, что приведет к ослаблению терапевтического эффекта софосбувира. Такое сочетанное применение не рекомендуют
Антиаритмические средства
Амиодарон Влияние на концентрацию амиодарона, ледипасвира, софосбувира не известно Введение комбинации амиодарона/ледипасвира/софосбувира может привести к симптоматической брадикардии. Механизм этого эффекта неизвестен. Сочетаное применение амиодарона и ледипасвира/софосбувира не рекомендуется. Если введение комбинации амиодарона/ледипасвира/софосбувира необходимо, рекомендуется кардиомониторинг
Антиконвульсанты
Карбамазепин
Фенитоин
Фенобарбитал
Окскарбазепин
Взаимодействие не изучено.
Ожидается:
↓ Софосбувир
↓ GS-331007
Ожидается, что при одновременном применении софосбувира с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом или окскарбазепином концентрация софосбувира снизится, что приведет к ослаблению терапевтического эффекта софосбувира. Такое одновременное применение не рекомендуется.
софосбувир не стоит назначать с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом или окскарбазепином, который является сильным индуктором Р-гликопротеина в кишечнике
Противотуберкулезные средства
Рифабутин
Рифампицин
Рифапентин
Взаимодействие не изучено.
Ожидается:
↓ Софосбувир
↓ GS-331007
Ожидается, что при одновременном применении софосбувира с рифабутином или рифапентином концентрация софосбувира снизится, что приведет к ослаблению терапевтического эффекта софосбувира. Такое сочетанное применение не рекомендуется.
софосбувир не стоит назначать с рифампицином, который является сильным индуктором Р-гликопротеина в кишечнике
Растительные добавки
Зверобой обычный (Hypericum perforatum) Взаимодействие не изучено.
Ожидается:
↓ Софосбувир
↓ GS-331007
софосбувир не стоит принимать со зверобоем обычным, который является сильным индуктором Р-гликопротеина в кишечнике
Противовирусные агенты HCV: ингибиторы протеаз HCV
Боцепревир (BOC)
Телапревир (TPV)
Взаимодействие не изучено.
Ожидается:
Софосбувир (TPV)
↔ Софосбувир (BOC)
↔ GS-331007 (TPV или BOC)
Относительно взаимодействия софосбувира с боцепревиром нет информации
Наркотические анальгетики
Метадон f (поддерживающая терапия метадоном (3-130 мг/сут)) R-метадон
↔ C max 0,99 (0,85; 1,16)
↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)
↔ C min 0,94 (0,77; 1,14)
S-метадон
↔ C max 0,95 (0,79; 1,13)
↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)
↔ C min 0,95 (0,74; 1,22)
Софосбувир
↓ C max 0,95 c (0,68; 1,33)
AUC 1,30 c (1,00; 1,69)
C min (NA)
GS-331007
↓ C max 0,73 (0,65; 0,83)
↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22)
C min (NA)
При одновременном применении софосбувира и метадона не требуется коррекции дозы ни одного из них
Иммунодепрессанты
Циклоспорин e
(600мг одноразовая доза)
Циклоспорин
↔ C max 1,06 (0,94; 1,18)
↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)
Cmin (NA)
Софосбувир
C max 2,54 (1,87; 3,45)
AUC 4,53 (3,26; 6,30)
C min (NA)
GS-331007
↓ C max 0,60 (0,53; 0,69)
↔ AUC 1,04 (0,90;1,20)
C min (NA)
Такролимус e
(5 мг одноразовая доза)
Такролимус
↓ C max 0,73 (0,59; 0,90)
↔ AUC 1,09 (0,84; 1,40)
C min (NA)
Софосбувир
↓ C max 0,97 (0,65; 1,43)
AUC 1,13 (0,81; 1,57)
C min (NA)
GS-331007
↔ C max 0,97 (0,83; 1,14)
↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)
C min (NA)
При одновременном применении софосбувира и циклоспорина не требуется коррекции дозы ни одного из них
Противовирусные агенты HIV: ингибиторы обратной транскриптазы
Эфавиренц f
(600 мг 1 раз в сутки) d
Эфавиренц
↔ C max 0,95 (0,85; 1,06)
↔ AUC 0,96 (0,91; 1,03)
↔ C min 0,96 (0,93; 0,98)
Софосбувир
↓ C max 0,81 (0,60; 1,10)
↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)
C min (NA)
GS-331007
↓ C max 0,77 (0,70; 0,84)
↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)
C min (NA)
При одновременном применении софосбувира и эфавиренца не требуется коррекции дозы ни одного из них
Эмтрицитабин f
(200 мг 1 раз в сутки) d
Эмтрицитабин
↔ C max 0,97 (0,88; 1,07)
↔ AUC 0,99 (0,94; 1,05)
↔ C min 1,04 (0,98; 1,11)
Софосбувир
↓ C max 0,81 (0,60; 1,10)
↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)
C min (NA)
GS-331007
↓ C max 0,77 (0,70; 0,84)
↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)
C min (NA)
При одновременном применении софосбувира и эмтрицитабина не требуется коррекции дозы ни одного из них
Тенофовира дизопроксил фумарат f
(300 мг 1 раз в сутки) d
Тенофовир
C max 1,25 (1,08; 1,45)
↔ AUC 0,98 (0,91; 1,05)
↔ C min 0,99 (0,91; 1,07)
Софосбувир
↓ C max 0,81 (0,60; 1,10)
↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)
C min (NA)
GS-331007
↓ C max 0,77 (0,70; 0,84)
↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)
C min (NA)
При одновременном применении софосбувира и тенофовира дизопроксил фумарат не требуется коррекции дозы ни одного из них
Рилпивирин f
(25 мг 1 раз в сутки)
Рилпивирин
↔ C max 1,05 (0,97; 1,15)
↔ AUC 1,06 (1,02; 1,09)
↔ C min 0,99 (0,94; 1,04)
Софосбувир
C max 1,21 (0,90; 1,62)
↔ AUC 1,09 (0,94; 1,27)
C min (NA)
GS-331007
↔ C max 1,06 (0,99; 1,14)
↔ AUC 1,01 (0,97; 1,04)
C min (NA)
При одновременном применении софосбувира и рилпивирина не требуется коррекции дозы ни одного из них
Противовирусные агенты HIV: ингибиторы протеазы HIV
Дарунавир, усиленный ритонавиром f
(800/100 мг 1 раз в сутки)
Дарунавир
↔ C max 0,97 (0,94; 1,01)
↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)
↔ C min 0,86 (0,78; 0,96)
Софосбувир
C max 1,45 (1,10; 1,92)
AUC 1,34 (1,12; 1,59)
C min (NA)
GS-331007
↔ C max 0,97 (0,90; 1,05)
↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)
C min (NA)
При одновременном применении софосбувира и дарунавира (усиленный ритонавиром) не требуется коррекции дозы ни одного из них
Противовирусные агенты HIV: ингибиторы интегразы
Ралтегравир f
(400 мг 2 раза в сутки)
Ралтегравир
↓ C max 0,57 (0,44; 0,75)
↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)
↔ C min 0,95 (0,81; 1,12)
Софосбувир
↔ C max 0,87 (0,71; 1,08)
↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)
C min (NA)
GS-331007
↔ C max 1,09 (0,99; 1,20)
↔ AUC 1,03 (0,97; 1,08)
C min (NA)
При одновременном применении софосбувира и ралтегравира не требуется коррекции дозы ни одного из них
Пероральные контрацептивы
Норгестимат/этинилэстрадиол Норгестромин
↔ C max 1,06 (0,93; 1,22)
↔ AUC 1,05 (0,92; 1,20)
C min (NA)
Норгестрел
↔ C max 1,18 (0,99; 1,41)
↔ AUC 1,19 (0,98; 1,44)
C min (NA)
Этинилэстрадиол
↔ C max 1,14 (0,96; 1,36)
↔ AUC 1,08 (0,93; 1,25)
C min (NA)
При одновременном применении софосбувира и норгестимата/этинилэстрадиола не требуется коррекции дозы ни одного из них

NA — не касается.
a Среднее соотношение (90% ДИ) для фармакокинетики лекарственного средства, применяемого одновременно, с/без софосбувира, и среднее соотношение софосбувира и GS-331007 с/без лекарственного средства, применяемого одновременно. Никакого влияния =1,00.
b Все исследования лекарственного взаимодействия проведены с участием здоровых добровольцев.
c Сравнение основывается на историческом контроле.
d Применяется как Atripla.
e Предел биоэквивалентности — 80-125%.
f Предел эквивалентности — 70-143%.
Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин и фенитоин), могут значительно снизить концентрацию софосбувира в плазме крови, что повлечет снижение терапевтического эффекта. Поэтому софосбувир не следует принимать с известными индукторами P-гликопротеина.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Максимальная зафиксированная доза софосбувира соответствует одной сверхтерапевтической дозе 1200 мг, назначавшейся 59 здоровым пациентам. В ходе исследования на этом уровне дозы не выявлено вредного воздействия и побочных реакций, аналогичных по частоте и серьезности тем, о которых было сообщено в терапевтических группах, где принимали плацебо или 400 мг софосбувира. Последствия приема препарата в высоких дозах неизвестны.
В случае передозировки софосбувира антидота нет. В случае передозировки следует осмотреть пациента на наличие токсических проявлений. Лечение при передозировке софосбувира заключается в общих поддерживающих мерах, в том числе контроле жизненных показателей, а также контроле клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно вывести (53% коэффициент очистки) основной циркулирующий метаболит GS-331007. При 4-часовой процедуре гемодиализа выводится 18% принятой дозы.

Вы искали про лечение гепатита с софосбувиром и даклатасвиром отзывы?! Тогда вам сюда!

В 2013 году в США одобрили использование софосбувира в комбинации с рибавирином в качестве не инъекционной терапии гепатита C 2-го и 3-го генотипа, и для комбинированной тройной терапии (софосбувир+рибавирин (орально) + интерферон альфа (инъекции)) для лечения гепатита C 1-го и 4-го генотипов.

Что это?

В настоящее время начали широко применяться современные препараты прямого противовирусного действия такие как Симепревир (Janssen), Софосбувир (Gilead), Викейра Пак (Abbvie), Даклинза и Сунвепра (Bristol-Myeres Squibb).
Они действуют на строго определенные участки вируса, что препятствует размножению вируса и в конечном итоге приводит к его удалению из организма.

  • При гепатите С генотипа 4, 5 или 6 применяется комбинация Софосбувир (Совалди или другой дженерик) + Рибавирин + Интерферон Альфа более 12 недель.
  • При гепатите С генотипа 1, 4, 5 или 6 — с Рибавирином (только у пациентов с противопоказаниями к применению Интерферона Альфа или имеющими непереносимость Интерферона) более 24 недель.
  • При гепатите С генотипа 2 — с Рибавирином более 12 недель.
  • При гепатите С генотипа 3 — с Рибавирином и Интерфероном Альфа более 12 недель

По данным исследовательских центров фармкомпаний и обещаний подпольных продавцов лечение проходит с минимальными побочными эффектами и более высокой эффективностью до 80 процентов.

Отчасти правда. Побочные явления менее выражены, чем при классической терапии интерферон + рибавирин, и они следующие:

  • Головная боль, общая вялость, тошнота — эти эффекты проявляются достаточно часто, более чем у 10% пациентов.
  • Проблемы с ЖКТ (снижение аппетита, расстройство желудка, метеоризмы, запоры).
  • Болевые ощущения в области живота, в суставах, в мышцах.
  • Сухость кожи.
  • Нарушения в нервной системе (бессонница, частые и продолжительные головокружения).
  • Нарушение психоэмоционального равновесия (раздражительность, тревожность, депрессия).
  • Анемия, изменения формулы крови.

Но как на самом деле?

В реальности выяили целый ряд серьезных проблем и сложностей при лечении этими препаратами.

Самые большие проблемы это:

Устойчивость к препарату! Наличие в комплексной схеме препаратов, которые могут вызывать вредные побочные действия, а также взаимодействовать с препаратами, необходимыми для лечения сопутствующих заболеваний. Применение таких препаратов, содержащих ингибиторы протеаз, могут вызывать генетические изменения вируса, которые придают ему устойчивость к препарату, то есть дают вирусу неуязвимость для лечения. Такие изменения гена вируса могут сохраняться пожизненно и препятствовать эффективному лечению гепатита С.
Генетический полиморфизм (изменчивость) вируса гепатита С снижает эффективность лечения до 40-50%, что сопоставимо с лечением препаратами интерферона и рибавирина.

Угроза гепатита B! управление по продуктам и лекарствам США (FDA) предупреждает о риске реактивации гепатита В у пациентов, которые принимают современные препараты от гепатита С на основе софосбувира. Это означает что данное лечение противопоказано при наличии в крови одновременно двух вирусов гепатита В и С.

Заоблачная цена оригинального препарата! Цена на софосбувир в США по разным источникам колеблется от 84000$ до 168000$ за курс, в Великобритании 35000 фунтов за 12 недельный курс, что вызывает негативное отношение со стороны некоторых активистов. В сентябре 2014 года компания Гилеад объявила, что выдаст лицензии на производство для девяносто одной развивающейся страны. В феврале 2015 года первый аналог был выпущен в Египте.

Собосбуфир не зарегестрирован в России! Появление этих новых препаратов, а также их дженериков в свободной продаже вызвало неконтролируемое самостоятельное применение их пациентами, что в ряде случаев заканчивается неудачей лечения или даже серьезными осложнениями для здоровья.
Часто производителями противовирусных препаратов являются нелицензированные фармацевтические компании, что приводит к появлению поддельных препаратов или препаратов с неясным составом и сомнительной дозировкой. Данные субстанции хоть и повторяют состав лекарственных средств, но не предназначены для лечения гепатита C и могут нанести вред здоровью!

Отсутствие эффекта при терапии вирусного гепатита С — это не просто разочарование, потеря достаточно серьезных денег, но самое главное — риск дальнейшего развития мутаций вируса, что может привести к обострению гепатита, печеночной недостаточности, и к реальной угрозе для жизни пациента.

Sofosbuvir — признанный препарат для лечения гепатита С, высокоэффективное и безопасное вещество-ингибитор процессов размножения вируса. В статье рассмотрены правила применения препарата для полного выздоровления, схемы лечения с учетом генотипов ВГС, отзывы пациентов, цены и где купить.

Содержание статьи:

Гепатит С — тяжелое и коварное заболевание. Попадая в организм человека, вирус начинает активно распространяться по всему телу. За его размножение и распределение отвечают особые ферменты, NS5A и NS5B, которые копируют генетические цепочки ВГС. Чтобы предотвратить появление новых болезнетворных клеток с исходными и с мутировавшими генетическими характеристиками, необходимо использовать лекарства нового поколения, способные блокировать ферменты, отвечающие за синтез генетических молекул. Одним из таких веществ является Софосбувир.

Где купить и цена Софосбувира

Sovaldi имеет американские корни. Компания-производитель Gilead Sciences установила на Софосбувир цены, руководствуясь не себестоимостью конечного товара, а данными о стоимости пересадки печени, которая может пригодиться, если организм инфицированного не получит своевременное лечение от гепатита С. Стоимость одной таблетки равна 1 тысяче долларов. С такой ценой курс лечения на 12 недель обходится в 84 тыс. долларов.

Однако Gilead Sciences выдала лицензию на это лекарство фармацевтам из Индии, Пакистана и Египта. К примеру, индийский Софосбувир носит название Hepcinat. Его стоимость значительно ниже, чем у оригинального лекарственного средства. Hepcinat стоит от 270 дол. за 28 таблеток.

Другие цены на препараты, содержащие Софосбувир: LP — от 470 дол., Natdac — от 250 дол., — от 450 дол., Hepcvir-L — от 570 дол.

Купить Софосбувир можно несколькими способами:

  1. Через дилеров в интернете . Существует множество сайтов, сотрудничающих с производителями. Дилеры предлагают различные варианты для оплаты покупки, например, предварительный платеж или при получении.
  2. В стране производителя . Чтобы при вывозе лекарства не возникли проблемы, имейте при себе заключение врача о постановке на учет с гепатитом С и рецепт на лекарство.
  3. Международная доставка . Этот способ позволяет получить лекарство в двухнедельный срок при дополнительной оплате курьерских услуг и предоплате за товар.
  4. В некоторых крупных городах России . Уже имеются представительства производителей дженериков Sovaldi в России, которые предлагают Софосбувир. Обязательно проверяйте все регистрационные документы компаний, чтобы не поддаться уловкам мошенников.

Общее описание препарата Софосбувир

Софосбувир (торговое название оригинального препарата — Sovaldi, дженерика — Hepcinat) — продукт труда американской компании Gilead Sciences, которая запатентовала это вещество как препарат, способный бороться с гепатитом С. Благодаря его появлению у многих инфицированных ВГС появилась надежда на полное исцеление.

Эффективность Софосбувира доказана результатами многочисленных исследований, в проведении которых принимали участие пациенты с различными клиническими картинами заболевания. На основе результатов для каждой группы были разработаны индивидуальные рекомендации по применению Софосбувира.

Действие Sofosbuvira направлено на блокировку ферментов NS5B, из-за чего вирус не способен копировать свою РНК для дальнейшего размножения. Таким образом, это вещество является ингибитором репликационных возможностей ВГС, что позволяет терапии достигать 100% результативности в большинстве случаев.

Тестирования противовирусных лекарственных препаратов показали гарантированное преимущество Софосбувира над Интерфероном. Основные достоинства проявляются в следующих параметрах:

  • Длительность курса лечения . Достижение максимально возможной результативности Софосбувира в каждом конкретном случае в течение 3-х месяцев. Лечение с Интерфероном имеет гораздо большие сроки.
  • Эффективность . Достижение стабильного вирусологического ответа при приеме Софосбувира возникает в более чем 90% случаев. А успех интерфероновой терапии ограничивается 40-60% в зависимости от исходной клинической картины.
  • Побочные эффекты . Софосбувир практически не оказывает пагубного влияния на организм инфицированного в отличие от Интерферона, употребление которого может приводить к тяжелым состояниям, связанным с нарушениями деятельности некоторых систем организма, например, ЖКТ, нервной системы. Однако в зависимости от дополнительных компонентов комплексной терапии Софосбувира, помимо незначительной усталости и головной боли, у пациента могут возникнуть и другие побочные эффекты, хотя и с маленькой вероятностью.
  • Ограничения в применении . Софосбувир может назначаться для лечения больных гепатитом С даже с циррозом печени.

Если же говорить о недостатках лекарства от гепатита Софосбувира, то он один, но достаточно существенный — высокая стоимость препарата.

Инструкция по применению лекарственных средств с Софосбувиром

Любой комбинированный противовирусный препарат, если его действующее вещество — Софосбувир, требует неукоснительного выполнения всех рекомендаций по применению, чтобы достичь желаемого эффекта выздоровления, избежав лишних денежных затрат.

Показания к применению Софосбувира

Список показаний к применению вещества Софосбувир в составе комплексной противовирусной терапии:

  1. Лечение гепатита С Софосбувиром применимо только ко взрослым пациентам, возраст которых — более 18 лет, в силу отсутствия необходимых исследований по безопасности и результативности этого ингибитора.
  2. По последним данным, применение Софосбувира не ограничивается первыми четырьмя генотипами гепатита С. Примечательно, что Агентство Министерства здравоохранения и соцслужб США FDA (Food and Drug Administration) уже одобрило расширение показаний к применению одной из комбинаций противовирусных веществ — Ледипасвира и Софосбувира (препарат Харвони).

Противопоказания к приему Софосбувира

Инструкция по применению Софосбувира содержит следующие противопоказания:

  • Возраст пациента до 18 лет.
  • Вынашивание плода и период кормления грудью.
  • Нежелательным является зачатие во время прохождения курса лечения и в течение 4-5 недель после него.
  • Индивидуальная восприимчивость к отдельным ингредиентам лекарства.

Применение Софосбувира не назначается в сочетании с рифамицином, фенитоином, карбамацепином и зверобоем, телапревиром и боцепревиром. К серьезным последствиям, даже летальному исходу, может привести лечение гепатита С Софосбувиром при одновременном приеме антиаритмического средства Амиодарон.

Правила применения таблеток Софосбувира

Использование Софосбувира в любой комбинации с иными препаратами имеет свои нюансы. Особые указания по применению следующие:

  1. Суточная доза препарата составляет 400 мг и принимается одноразово в сутки, поэтому стоит выделить специальное время для приема, чтобы поступление лекарственного средства в организм было максимально равномерным.
  2. Не измельчайте и не разжевывайте лекарство перед приемом, т.к. оно имеет очень горький вкус. Прием лучше осуществить во время еды.
  3. Если по какой-либо причине в течение двух часов после употребления таблетки Софосбувира возникла рвота, то необходимо выпить еще одну дозу, т.к. за 2 часа препарат еще не успевает полностью усвоиться. Если же подобная ситуация возникает позже, чем через 2 часа, то принимать дополнительную пилюлю не стоит.
  4. В ситуации, когда прием лекарства не был осуществлен вовремя, а опоздание составляет не более 18 часов, необходимо выпить пропущенную дозу. В ином случае нужно дождаться времени следующего приема.
  5. Избегайте выполнения любых видов деятельности, которые требуют повышенного сосредоточения внимания, а также высокой скорости реакции.

Схемы лечения гепатита С Софосбувиром

Применение Софосбувира проводится в совокупности с некоторыми препаратами, оказывающими противовирусное действие. К таковым относятся Даклатасвир, Ледипасвир, Рибавирин, Симепревир, Пегинтерферон. Некоторые комбинации являются запатентованными и имеют торговое название, например, Harvoni — сочетание с Ледипасвиром. Рассмотрим более детально схемы лечения Софосбувиром.

Самой эффективной в лечении генотипа 1 считается комбинация Софосбувира с Даклатасвиром, а иногда и трехкомпонентная схема с добавлением Рибавирина. Эффективность этого варианта составляет 100%. На втором месте значится препарат Harvoni или его комбинация с Рибавирином. Наименее эффективное сочетание Софосбувира с Рибавирином.

Опишем самые эффективные по убыванию схемы лечения для 1-го генотипа заболевания, курс которых длится 12 недель:

  • С циррозом печени . Harvoni + Рибавирин, Сафосбувир + Симепревир + Рибавирин, Harvoni.
  • С ВИЧ-инфекцией . Harvoni, Софосбувир + Даклатасвир, Софосбувир + Рибавирин. Применение последней комбинации желательно продлить до 24 недель.
  • . Harvoni + Рибавирин, Harvoni, Софосбувир + Симепревир.

При лечении второго генотипа используется более узкий список комбинаций Софосбувира: с Рибавирином — 12 недель, с Даклатасвиром — 24 недели, с Даклатасвиром и Рибавирином — 24 недели. При этом, если у пациента диагностирован цирроз печени или ВИЧ-инфекция, а также ранее проводимая терапия была безуспешной, применяется Софосбувир с Рибавирином в течение 12 недель.

Схемы лечения генотипа 3 вируса гепатита С имеют следующий вид сочетания Софосбувира: с Даклатасвиром — 12 недель, с Рибавирином и Пегинтерфероном — 12 недель, с Рибавирином — 24 недели. Наличие цирроза печени и ВИЧ-инфекции обосновывает применение Софосбувира + Рибавирина на протяжении 24 недель. А в случае с негативным ответом на предыдущую терапию: Софосбувир + Рибавирин + Пегинтерферона — в течение 12 недель, Софосбувира + Рибавир — 24 недели.

Существует определенная схожесть лечения четвертого генотипа ВГС с первым. Однако Симепревир в этом случае исключается из списка допустимых препаратов. Рассмотрим конкретные варианты:

  1. С циррозом печени . Софосбувир + Рибавирин — 24 недели или Харвони — 12 недель.
  2. С ВИЧ-инфекцией . Софосбувир + Рибавирин + Пегинтерферон или Софосбувир + Даклатасвир в течение 12 недель.
  3. С негативным ответом на предыдущие терапии . Харвони — 12 недель или Софосбувир + Рибавирин — 24 недели.

Для лечения 5 и 6 генотипов гепатита С одобрен и применяется препарат Harvoni.

Побочные действия Софосбувира

Побочные действия в полной мере зависят от тех препаратов, которые используются в дополнение к Софосбувиру, т.к. основной компонент может вызывать только головную боль и легкую слабость.

Опишем возможные негативные эффекты при разных комбинациях Софосбувира при курсе лечения в 12 недель:

  • Рибавирин, более чем в 10% случаев . В крови может снижаться концентрация гемоглобина и увеличиваться показатель билирубина, может возникать бессонница, тошнота.
  • Рибавирин, до 10% . Анемия, депрессия, одышка, кашель, расстройства в работе ЖКТ, выпадение волос, зуд на коже, судороги, боли в суставах и спине и некоторые другие.
  • Интерферон альфа и Рибавирин, более 10% случаев . Возникает анемия, снижение количества тромбоцитов и лимфоцитов, ухудшение аппетита, головокружение, бессонница, одышка, диарея, рвота, тошнота, увеличение билирубина, миалгия, суставные боли, раздражительность, высыпания и зуд на коже, повышение температуры и др.
  • Интерферон альфа и Рибавирин, менее 10% . Депрессия, беспокойство, снижение массы тела, мигрень, нарушение зрения, памяти и концентрации, запоры, рефлюкс, судороги, боли в спине и в груди, астения, выпадение волос.
  • Пегинтерферон и Рибавирин, более 25% случаев . Ярко выраженная усталость, головные боли, тошнота, бессонница.
  • Пегинтерферон и Рибавирин, менее 25% случаев . В порядке убывания частоты возникновения: анемия, сыпь, повышение температуры, снижение аппетита, озноб, зуд, гриппоподобный синдром, боль в мышцах, раздражительность, диарея, астенический синдром.

Чтобы снизить проявление негативных эффектов, придерживайтесь всех рекомендаций лечащего врача. Исключите употребление алкоголя, вредной пищи, не курите — все эти факторы значительно ухудшают состояние печени. Отдайте предпочтение свежему воздуху, умеренным физическим нагрузкам и сбалансированному питанию, чтобы восстановительные процессы в печени проходили быстрее.

Примечательно, что увеличение срока терапии приводит к более частому проявлению создаваемых комплексным лечением с Софосбувиром побочных эффектов.

Софосбувир – такое название получил препарат принадлежащий к новому поколению, обладающий противовирусными свойствами. Он отличается от подобных лекарственных средств старого поколения тем, что оказывает действие только на возбудителя гепатита С.

Еще недавно для больных, страдающих гепатитом С, главным препаратом являлся пегинтерферон, имеющий множество побочных проявлений. Софосбувир позволил отказаться от его использования.

В 2013 году в Соединенных Штатах Америки новый препарат получил одобрение как лекарство от гепатита С. После клинических исследований, увенчавшихся успехом, Европейская ассоциация, изучающая заболевания печени, объявила софосбувир ведущим медикаментом при гепатите С. При терапии болезни, относящейся ко второму и третьему генотипу, стали использовать софосбувир в комплексе с рибавирином, а при терапии гепатита первого и четвертого генотипа начали назначать софосбувир вместе с рибавирином и пегинтерфероном.

В 2014 году на смену старым лекарствам пришли новые препараты – ледипасвир и дакталасвир, благодаря которым удалось полностью отказаться от интерферона. Схема софосбувир даклатасвир и ледипасвир софосбувир обладает чудотворным действием не только при гепатите, но и при циррозе. Благодаря уникальным лечебным свойствам софосбувира Всемирная Организация Здравоохранения занесла его в список наиболее важных лекарств.

Преимущества нового препарата

По сравнению с другими медикаментами, использующимися при лечении гепатита, софосбувир имеет несколько существенных преимуществ:

  • обладает незначительными побочными эффектами;
  • легко переносится даже пожилыми людьми;
  • существенно повышает эффективность лечения, из-за чего продолжительность терапии сокращается в 2-3 раза;
  • позволяет отказаться от использования интерферона;
  • может применяться для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов.

Механизм действия

Лекарство софосбувир оказывает целенаправленное ингибирующее действие на РНК-полимеразу NS5B. В результате вирус не имеет возможности копировать собственную РНК, а, следовательно, становится неспособным к развитию и размножению.

Результаты клинических испытаний

Софосбувир произвел в мировой медицине радикальные изменения при лечении гепатита С, что позволило больным получать эффективную терапию, не испытывая побочного действия.

Препарат при проведении клинических испытаний показал великолепные результаты в борьбе с вирусом гепатита.

В исследованиях принимали участие пациенты, принадлежащие к различным категориям:

  • впервые проходившие терапию;
  • получившие негативный опыт предыдущего лечения;
  • обладающие различными повреждениями печени и страдающие ВИЧ-инфекцией.

Во всех группах лечение гепатита С софосбувиром увенчалось успехом: в 95% случаев удалось добиться устойчивого вирусологического эффекта.

Лечение софосбувиром

Софосбувир обладает способностью уничтожать возбудителя гепатита С, принадлежащего к первым четырем генотипам.

Схемы лечения гепатита С софосбувиром оказываются более эффективными в сравнении с прежними методиками. Они предоставляют 100%-й результат даже в тех случаях, когда к гепатиту присоединяются цирроз или в организм проникает вирус иммунодефицита человека.

Курс лечения софосбувиром – 12 недель, что значительно меньше, чем при использовании препаратов старого поколения. В тяжелых случаях срок терапии врач продлевает до 24 недель. Некоторые пациенты получают стойкий результат уже через 4 недели.

Но чтобы лечение гепатита оказалось успешным, требуется быть осведомленным, как принимать софосбувир.

Софосбувир: инструкция по применению

Лекарство непригодно для самостоятельного применения. Его назначают совместно с другими препаратами, предназначенными для борьбы с вирусами. При этом учитывают генотип вируса, присутствие повреждений пищеварительной железы, медикаменты, использованные во время предыдущей терапии.

В основном комбинируют с интерфероном, рибавирином или даклатасвиром препарат софосбувир, схема лечения подбирается в индивидуальном порядке.

Выпускается лекарство в виде таблеток, обладающих горьким вкусом, весом 400 миллиграмм. Если вы используете софосбувир, инструкция по применению рекомендует принимать ежедневно по одной таблетке. Пьют лекарственное средство при принятии пищи, запивая водой (желательно не использовать для этой цели сок, чай и другие напитки).

Софосбувир: применение при лечении генотипов гепатита

Если при лечении назначается софосбувир, применение должно соответствовать схемам, предоставленным Европейской ассоциацией, занимающейся патологиями печени.

Но ни в коем случае нельзя заниматься самолечением. Нужную схему сможет подобрать только квалифицированный специалист. При выборе необходимого лечения он обязательно учитывает особенности протекания заболевания и наличие других патологий.

При борьбе с вирусом гепатита С, принадлежащем к первому генотипу, применяют софосбувир совместно с даклатасвиром, ледипасвиром, пегинтерфероном, рибавирином и симепревиром. На результативность терапии существенно влияет использующаяся комбинация лекарств. Самыми эффективными оказались схемы, которые содержат софосбувир и дакталасвир, софосбувир и ледипасвир, софосбувир, ледипасвир и рибавирин, софосбувир, рибавирин и даклатасвир.

Благодаря наличию нескольких схем лечащий врач всегда может подобрать в индивидуальном порядке терапию, оказывающую наиболее оптимальное действие.

Если у больного, у которого диагностирован первый генотип гепатита, отсутствуют коинфекции и не поражена печень, то длительность терапии равняется 12 неделям. В том случае, если к вирусу гепатита присоединяется вирус иммунодефицита человека, лечение продлевают до 24 недель.

[Таблица 1]

Генотип, цирроз, конфекция Схема терапии Продолжительность лечения Эффективность
Генотип 1 Софосбувир + Ледипасвир 12 недель 98%
12 недель 99%
Софосбувир + Даклатасвир 12 недель 100%
Софосбувир + Даклатасвир + Рибавирин 12 недель 100%
Софосбувир + Симепревир 12 недель 93%
Софосбувир + Рибавирин 12 недель 72%
12 недель 87%
Генотип 1 (с циррозом печени) Софосбувир + Ледипасвир 12 недель 88%
Софосбувир + Ледипасвир + Рибавирин 12 недель 98%
Софосбувир + Симепревир 12 недель 85%
Софосбувир + Симепревир + Рибавирин 12 недель 91%
Софосбувир + Рибавирин + Пегинтерферон 12 недель 79%
Генотип 1 (с ВИЧ инфекцией) Софосбувир + Ледипасвир 12 недель 97%
Софосбувир + Даклатасвир 12 недель 97%
Софосбувир + Рибавирин 24 недели 82%
Генотип 1 (с негативным эффектом на терапию) Софосбувир + Ледипасвир 12 недель 97%
Софосбувир + Ледипасвир + Рибавирин 12 недель 100%
Софосбувир + Симепревир 12 недель 93%
Софосбувир + Рибавирин + Пегинтерферон 12 недель 79%

При втором генотипе назначают комбинацию препаратов, содержащую софосбувир даклатасвир, схема лечения при этом оказывается самой действенной. При осложнениях в виде цирроза и ВИЧ-инфицирования прибегают к схеме софосбувир рибавирин.

[Таблица 2]

Для устранения гепатита третьего генотипа принимают 12 недель софосбувир и даклатасвир или 24 недели софосбувир и рибавирин. Если не удается уничтожить вирус, прибегают к помощи пегинтерферона.

[Таблица 3]

Генотип, цирроз, конфекция Схема терапии Продолжительность лечения Эффективность
Генотип 3 Софосбувир + Даклатасвир 12 недель 94%
Софосбувир + Рибавирин + Пегинтерферон 24 недели 100%
Софосбувир + Рибавирин 24 недели 100%
Генотип 3 (с циррозом печени) Софосбувир + Рибавирин 24 недели 86%
Генотип 3 (с ВИЧ-инфекцией) Софосбувир + Рибавирин 24 недели 91%
Генотип 3 (с негативным ответом на терапию) Софосбувир + Рибавирин + Пегинтерферон 12 недель 92%
Софосбувир + Рибавирин 24 недели 85%

Принцип уничтожения возбудителя гепатита С, относящегося к четвертому генотипу, сходен с принципом терапии первого генотипа вируса. При ВИЧ-инфицировании не всегда подходят софосбувир и даклатасвир, лечение обычно проводят софосбувиром и рибавирином.

[Таблица 4]

Генотип, цирроз, конфекция Схема терапии Продолжительность лечения Эффективность
Генотип 4 Софосбувир + Рибавирин + Пегинтерферон 12 недель 100%
Софосбувир + Ледипасвир 12 недель 97%
Софосбувир + Рибавирин 24 недели 94%
Генотип 4 (с циррозом печени) Софосбувир + Рибавирин 24 недели 100%
Софосбувир + Ледипасвир 12 недель 100%
Генотип 4 (с ВИЧ-инфекцией) Софосбувир + Рибавирин + Пегинтерферон 12 недель 100%
Софосбувир + Даклатасвир 12 недель 100%
Генотип 4 (с негативным ответом на терапию) Софосбувир + Рибавирин 24 недель 91%
Софосбувир + Ледипасвир 12 недели 89%

Врач по своему усмотрению, учитывая индивидуальные особенности пациента, к любой из вышеперечисленных схем может добавить гепатопротектор, чтобы нейтрализовать токсические вещества и улучшить функционирование печени.

Обязательно во время лечения следует придерживаться подобранного врачом режима питания и отказаться от алкогольных напитков.

Побочное действие

Новое лекарство обладает минимумом побочных эффектов. Иногда оно может вызвать мигрень, сонливость и легкое утомление, что в сравнении с не одним десятком неприятных реакций, которые испытывает больной после приема интерферона, совершенно не приносит дискомфорта. К тому же обычно побочное действие оказывает не софосбувир, а медикамент, который используется с ним в комплексе.

Чтобы ослабить побочные реакции, необходимо строго соблюдать рекомендации лечащего доктора: забыть о курении, спиртных напитках и вредной пище.

Ускорить восстановление печени помогут занятия физкультурой и рациональное питание, содержащее необходимое количество витаминов и минеральных элементов.

Софосбувир противопоказания

Несмотря на огромную пользу и безопасность лекарства, существуют противопоказания к его использованию.

Лечение не проводят при:

  • индивидуальной непереносимости;
  • беременности;
  • лактации;
  • возрасте менее 18 лет;
  • приеме боцепревира и телапревира.

Софосбувир в России, как и в других странах, пока не проходил клинических испытаниях на детях, беременных и лактирующих женщинах. Поэтому отсутствуют результаты о его действии на эти категории пациентов.

Людям старше 65-летнего возраста нет необходимости корректировать дозировку.



Источник: overmedic.ru


Добавить комментарий